朱元璋挨了两记闷棍，很想对云南动武，但是土蕃在西部、蒙古人在北方不断制造麻烦，朱元璋不想冒险在云南展开一场大战，因此保持了克制，在此后的几年里，他命傅友德在川南稳定当地的形势，进行战争准备，而以主要精力对付西部和北部的敌人，在此期间他还致力于政治改革，并铲除了胡惟庸集团。
至正十四年，西线和北线的形势己趋稳定，而他的政治改革也取得了成功，皇权得到加强，统治也更加稳固，收取云南的条件己经成熟。此外，他最亲近的养子沐英披挂上阵己有五年，在与吐番人和蒙古人的作战中得到历练，体现出一定的政治和军事能力，朱元璋在这个时候决心以武力讨平云南，很难说与沐英无关。
朱元璋讨伐云南无疑是为大明长治久安着想，但从讨伐的时机看，沐英的崛起无疑是促成立项的一个重要因素，早在开战之前，朱元璋可能就己经计划好将云南赠予沐英，这不仅是效法蒙元将云南赠予梁王世袭的做法，还在于沐英能稳定形势复杂的西南边陲，世代为大明看家护院。
但是沐英毕竟年轻，他的经历和能力都不足于完成重任，为确保胜利，朱元璋再次启用了他最好使的老枪——傅友德。洪武十四年秋，朱元璋任命傅友德为征南将军，率左副将军蓝玉、右副将军沐英，率步骑三十万征云南。
元梁王得知明军进击的消息，立刻部署大兵严阵以待，并积极联合老对手段氏共同防御，几年前两人曾联手把企图染指云南的明玉升赶出云南，这次他们还想复制上次的胜利，但是明军与夏军不能同日而语。
朱元璋和往常一样向将领们面授进兵方略，傅友德等人领命而去。明军由广西、贵州逼近云南曲靖，这里是云南的大门，梁王早己派平章达里麻率领十万大兵在此驻扎，企图阻止明军渡过白石江。
在一个大雾弥漫的日子，明军抵达白石江边，浓雾消散后，达里麻看见河对岸突然冒出的明军大吃一惊。傅友德打算直接挥师渡江，沐英对他说：“敌军早有准备，强攻恐怕难以取胜”，他让部队排列在河岸，摆出一副将要进攻的姿态，同时派小股明军从下游渡河抄袭元军后路，进行骚扰。
明军小股部队渡河后，在山谷间大张旗帜，鼓角争鸣，制造主力己渡河的假象，元兵见此十分惊恐，沐英乘乱命士兵火速渡河，擅长游泳的士兵率先渡河，他们手拿长刀对着元兵一阵乱砍，抢占了一小片滩头阵地，明军大部队接踵而至，元军组织反扑，企图击之于半渡，双方展开了激烈的厮杀，最终明军铁骑占据上风，元军不敌逃跑，明军乘胜掩杀，元军伏尸十余里，达里麻被活捉。
此战全歼元军主力，明军长驱直入云南，梁王见败局以定，投滇池自尽，右丞观音保献城投降。梁王败死后，段氏仍负隅顽抗，拒不投降，段氏的老巢大理地势险要，山高水长，倚靠点苍山、洱海，有筑于南诏时期的龙首、龙尾二关，易守难攻，段氏企图在这里凭险固守，希望通过军事手段让明朝知难而退，从而保持自治现状。段氏在这一带世袭的统治有悠久历史，作为一个传统己得到当地民众的广泛支持，因此有很强的生命力，虽遭多次外敌入侵仍能得以保全，就连最凶悍的蒙古人也没有毁灭这一传统。当明军入侵时，段氏有理由相信他们仍能自我保全，但是明军并不打算妥协，他们要当终结者。
明军在沐英的指挥下水陆并进，上下夹击，强行闯关，没费太大力气就击败段军，活捉了末代段氏首领段世。
消灭段氏政权后，沐英在此设官立卫，建立了统治机器，紧接着沐英又与傅友德会师滇池，分道平定乌撒、东川、建昌、芒部等诸蛮未化之地，设立乌撒、毕节二卫。没过多久土酋杨苴等煽动纠集诸蛮二十余万进攻明军，企图将这个入侵者赶出去，沐英率军扑灭了这次反抗，捕杀了六万多人。
第二年，明军在云南站稳了脚跟，朱元璋开始按照他自己的惯例摘桃子，诏回傅友德和蓝玉，而留沐英镇守滇中。
洪武十七年，论平定云南之功，傅友德封为颖国公，陈桓、胡海、郭英、张翼四人封侯，原先己封侯的蓝玉、仇成、王弼无法再提升，朱元璋给他们的赏赐是爵及子孙，各给免死铁券。
沐英虽然没有提升爵位，但是他得到了实惠，朱元璋对沐英视如己出，他慷慨地将云南赠给了沐英，让他世袭领有云南之地，沐英成了明朝的梁王，当然朱元璋的慷概也包藏着私心——让沐英世代为大明镇守西南边陲。
对于这项任务，沐英及其子孙完成得相当出色。沐英在云南的统治卓有成效，他多次镇压了西南诸蛮的叛乱，维持了大明西南边陲的稳定，史载：朱元璋曾亲自诏见沐英，他摸着沐英的背对群臣说：“使我高枕无南顾忧者，是你沐英！”
沐英不仅在军事上取得了胜利，而且在人心这个战场上也取得了胜利，一扫当地人民对段氏统治传统的认可，这主要得益于他在云南务实利民的统治政策，史载：“（沐英）在滇，百务具举，简守令，课农桑，岁较屯田增损以为赏罚，垦田至百万余亩。滇池隘，浚而广之，无复水患。通盐井之利以来商旅，辨方物以定贡税，视民数以均力役。”这些政策措施，促进了当地人民的生产生活水平得到了提高。
经过沐英的打理，云南从一个化外之地并入华夏版图，融入中华民族的大家庭，仅仅用了十年的时间，沐英就成一个入侵者变成了当地人民拥护的领袖，洪武二十五年，沐英去世后，不仅当地军民痛哭，就边偏远的蛮夷也为之落泪（军民巷哭，远夷皆为流涕）。朱元璋下令将沐英归葬京师，追封黔宁王，谥昭靖，侑享太庙。
沐英的子孙后代为大明镇守云南近三百年，确保了西南边陲的长期繁荣稳定，为大明江山的稳固做出了巨大的贡献，明亡后，永历帝流落云南，得到了沐氏的庇护，为了保护永历，末代黔国公沐天波惨死在缅甸人的屠刀之下。