南征的舰队自明州出发乘东北风直抵福州，在五虎门登陆时，正好从侧后击中了敌人的软腹部，起到“捣亢批虚”的作用。大军上岸后驻师于南台，然后在没有遇到激列抵抗的情况下取得福州。汤和一面招谕兴化、漳、泉诸路，并分兵攻取福宁等未附州县；另一面率领主力杀向延平，比从陆路出发的胡廷瑞所部抢先一步夺取该地，俘虏了陈友定。这是1368年正月发生的事，也就是明朝正式建立的洪武元年。
在此前后，明朝的北伐大军正在北方打得如火如荼。汤和平定福建后奉命率领船队从浙江明州运粮北上支援北伐的军队，不久，他又以偏将军的身份与右副将军冯胜一起配合大将军徐达西征，越过太行山进入山西，在这里，他遇到传说中的“奇男子”王保保，吃了一次败仗。当时他辖下部队经泽州与王保保的军队相遇于韩店，两军交锋，明军失利而还。
此前汤和虽然在南方战场叱咤风云，但由于长期镇守常州，所以指挥大兵团野战的能力比起徐达与常遇春等人还是差一点，当遇到王保保这样的劲敌，吃亏就在所难免了。这位大老粗出身的将军还有一个缺点是不喜欢读书，每当有人在他的面前提到兵书时，便笑道：“临阵决策，在于机智灵敏，何必拘泥于古代的成规?”他的话有一定的道理，不过真理再向前跨越一步，就变成了谬误。拒绝借鉴前人的经验教训，只会对自己本身的水平造成限制。
第二年，汤和再披战袍从潼关进入陕西，配合徐达征战西北地区，他于1370年在定西参与了沈儿峪之战。此战，徐达、邓愈等战将联手大破王保保，而参战的汤和也乘机雪了前次失败之耻，他尾随败军之后紧追不舍，从宁夏一直向北追到察罕脑儿，勇擒敌将虎陈，掳获十余万马牛羊等畜牲。
这一次，汤和算是击败王保保，报了一箭之仇。这两人的较量是一胜一负，暂时打和，要想分出胜负，还要等两年以后的第三个回合。
朝廷在战后评定诸将的南征北伐之功，以汤和在军中的资历，本来是可以和徐达与常遇春等人一起封为公爵的，但朱元璋对汤和过去驻守常州时说过的不敬言辞至今还耿耿于怀，便找了个借口，以他出征福建时擅自遣返陈友定的余孽为理由，贬其公爵，只是封为侯爵，也即是中山侯。
古人云“祸从口出”，此言不虚。朱元璋时不时挫一下汤和的傲气，以免他日后又犯了摆老资格的毛病。
明军虽然处处奏捷，但还没有统一全国，各地仍有大大小小数个割据政权。就以四川为例，仍存在着由明玉珍凭南方红巾军余部于1362年创建的夏国，此人死后，由儿子明升继位。
1371年春，朱元璋致书明升，要求借道征讨云南，明升置之不理。就这样，朱元璋心安理得地找到了出征四川的借口，派遣明军以水陆两路分兵进攻四川。其中，水路的主将是征西将军汤和，以周德兴、廖永忠为副手，率部由长江上游经瞿塘关入蜀，号称“东路军”；陆路的主将是征虏前将军傅友德，以顾时为副手，率领步骑由秦陇伐蜀，号称“北路军”。
朱元璋在灭蜀之战中虽然没有出动首屈一指的名将徐达，但派出汤和、傅友德、廖永忠等名扬四海的骨干，也算是组成了一个豪华阵容。水陆各军究竟谁能在战争中先拔头筹？出征诸将早已经暗中较上了劲。
汤和的东路军进展不太顺利，将士们扫除了长江上游的一些障碍，却被阻于位于三峡的天险瞿塘关之前。瞿塘关山高水急，蜀人用铁索横跨两岸，拦截江口，布下了一系列坚固的防线，明军从三月一直打到六月仍然未能前进一步，汤和无计可施，只得退回归州休整。
相反，北路军却势如破竹，傅友德乘夏国主力集结于东线的瞿塘关之机，从秦、陇地区突入，直取汉中，向成都进军。成都既受威胁，夏国被迫调动瞿塘关的主力回援。
东路军再不下手，连残羹冷饭也捞不到了。汤和急令廖永忠为先锋卷土重来，而汤和所部驻扎于大溪口为预备队。廖永忠乘瞿塘关的防御受到削弱的机会发起进攻，他首先秘密派遣数百精兵翻山越岭从小路绕到瞿塘关的背后潜伏下来，然后在当夜五鼓时分从正面强攻守军的水陆两寨。明军战船皆以铁皮包裹船头，向前直冲。船的前面还摆放了各种火器，硬是用优势火力击断了横贯长江的铁索。其后，数百名潜伏的壮士从上游杀下来，配合水师前后夹击敌人，摧毁了敌军坚固的防线，一举攻克瞿塘关，进入夔府。
汤和错过了瞿塘关之战，他在第二天才来到战场，这时“黄花菜都凉了”，连打扫战场的机会都没有。接着，廖永忠与汤和约定分道进军，会师于重庆。当然，廖永忠这一次又跑得比汤和快，明军所过之处纷纷望风归附，大军前进到铜锣峡时，夏国之主明升见大势已去，便派遣人来到军前请降。
深明大义的廖永忠顾及到主将汤和的面子而暂时没有答应，他耐心等待姗姗来迟的汤和，然后两人一起受降。
再说傅友德的北路军已顺利渡过汉水夺取汉州，又回师平定残敌在文州的暴乱，于七月份攻克了成都，至此，全蜀平定。
很明显，在进军四川之战中，傅友德与廖永忠的表现远在汤和之上。这使到朱元璋又一次有机会批评汤和了，这位君主赏赐了凯旋而还的傅友德与廖永忠，却当面数落汤和在战时逗留之罪。汤和唯有顿首谢罪而已。
祸不单行，汤和在次年又打了败仗。1372年春天，朝廷出动十五万大军分三路出塞，汤和跟着以徐达为首的中路军从雁门关北进蒙古和林。可惜，中路军在五月份因与王保保在岭北地区激战失利，不得不后撤。同年七月，汤和在回撤途中与元兵战于断头山，再遭败绩，军中一个中级指挥官战死。事后，朱元璋总算手下留情，没有追究徐达与汤和的责任。
作为明朝的开国功臣，汤和是唯一一个两次败在王保保手下的将领，看来他指挥大兵团作战的能力仍还有提高的余地。
此后，汤和先后镇守北平、延安等地，筑城练兵，有时也会出外征战，例如1381年，他配合徐达出征北元将领乃儿不花，破敌于灰山营，获胜而还；1385年，他以征虏将军跟从楚王出征云贵地区，讨平思州少数民族叛乱，俘获数万人。在此期间，他虽然没有打过什么硬仗，可还是被朝廷晋封为信国公。
他能够由侯转封为公，看来主要得益于自身的老资格，他在军中那么多年，没有功劳也有苦劳，熬到了一定的年龄就会被提拔。
朱元璋封汤和为信国公，仍不忘记重提汤和在常州的过失。伴君如伴虎，朱元璋的记性这样好，这对于臣子而言实在是一件痛苦的事。
朱元璋过去曾经说过，臣子们住在高楼大厦里面，有妻妾朝夕迎送，如果遵纪守法，便可以名扬当世，惠及后人，过上天堂一般的生活。
在开国功臣之中最符合这些条件的是汤和。
汤和打仗比不上徐达、常遇春、傅友德与廖永忠等人，但他也有长处，他活得比徐达、常遇春等人要长久得多；而且保持了晚节，不像傅友德与廖永忠那样因触犯法律而陷入牢狱之灾。
很多位高权重的公、侯贵族，在和平年代持宠生骄，纷纷以各种营私舞弊的罪名陷入法网，身败名裂。而汤和到了晚年为人处世却更加恭慎，这一点在同辈之中是出类拔萃的。
那时徐达、李文忠等公爵已相继病死，汤和为了避免受到猜忌，行事更加小心，早已不敢乱摆老资格了。
天下已经基本无事，而朱元璋的年龄已高，故为了子孙后代着想，不愿意异姓功臣长期拥兵在外，以免构成尾大不掉之势，做皇帝的虽有此意，但仍在再三斟酌，尚未在臣子面前公开表露出来。
汤和观颜察色，揣测到朱元璋的心意，遂主动交出兵权，辞职回乡养老。
朱元璋大喜，马上批准了汤和的请求，并给予厚赐，以示优待。