南昌位于鄱阳湖边，是长江中游地区重要的战略枢纽，原本被陈友谅控制，但是守将胡廷瑞于1362年春投降了朱元璋，朱元璋把此地改名为洪都，命邓愈以江西行省参政之职进行守御。想不到时间刚刚过了两个多月，还没来得及打什么大仗，便变生肘腋，降将祝宗、康泰等人谋反，杀死知府叶琛、都事万思诚等人，控制全城。邓愈临危不惧，在极短的时间里召集数十名心腹骑马奔向城门，在途中数次与叛军火并而致使随从人马死伤惨重。邓愈连换三马，最后乘坐养子的马才能强行从抚州门冲出来。

二十出头的邓愈在军中收领养子，的确具有先见之明，其目的正是为了培养忠于自己的势力，以便在关健时刻拿出来使用。

再说邓愈逃回应天之后，朱元璋没有怪罪于他。不久，徐达出兵平定南昌的叛乱，而邓愈则奉命辅助朱元璋的养子朱文正出镇这个敌我势力犬牙交错的焦点地带，等于再次坐在了一触即发的火药桶上面。

“我不入地狱，谁入地狱”，邓愈以大无畏的精神毅然赴任，不惜再次身履险境。他吸取了南昌叛乱的教训，采取各种防御措施改善城防的弱点，才得以有惊无险地渡过次年四月爆发的南昌围城战，这也是鄱阳湖大决战的前奏曲。

当时陈友谅以号称“六十万”的汉军乘坐战舰从长江开出鄱阳湖，以饿虎扑食之势重重围困南昌。在这火烧眉毛的时刻，朱元璋却率领主力远征江北安丰，一时鞭长莫及。很明显，守军只能依靠自己想办法保住南昌。

邓愈当仁不让地负责防守兵家必争之地抚州门。

陈友谅亲自督众猛攻，汉军组织了一批亡命之徒象蚂蚁一样汹涌而来，城墙在各种攻城武器一波又一波的打击之下坍塌了三十余丈，出现了一个巨大的缺口，城池眼看就要露于敌手。

邓愈又一次以“狭路相逢勇者胜”的精神，以最快的速度赶到最危险的地方，带头奋起还击从缺口中涌入的汉军，硬是用血肉之躯堵塞住了敌人前进的步伐。寸土必争的守军一面在缺口的地点竖立木栅，一面以新式的火器集中向外射击，把敌人打得鬼哭狼嚎。

经过一个通宵的互相纠缠与苦战。天亮时，精疲力竭的汉军终于暂时停止了攻势。

面对可望而不可即的南昌，陈友谅岂可甘心，他调兵转攻水关。

水关之前的木栅成为了两军将士的鬼门关。守军用长槊、铁戟、铁钩等兵器穿过木栅的间隙向外面刺杀。汉军用竹盾做掩护不断密集地涌来，甚至伸出手来抢夺守军刺出的长兵器，互相拉拉扯扯。各种刀枪剑戟你来我往，打得血肉模糊。幸存者好像在鬼门关之前走了个来回。

木栅内外到处堆满了尸体，阻塞了水关的通路，使到进攻的汉军举步维艰，不得不又一次放弃进攻。

邓愈以巨大的勇气协助都督朱文正坚守南昌，他战斗在一线，穿在身上的铠甲“昼夜不解”，时间竟然长达三个多月。打打杀杀的日子还要持续多久，谁的心中也没有底。最终经过八十五天的浴血奋战，盼星星盼月亮的守军终于盼来了援军。 朱元璋在江北完成作战任务后紧急回援，与陈友谅在鄱阳湖经过三十六天的生死决战，取得了具有历史转折意义的胜利。

朱元璋在战后论功，将南昌诸将的守城之功等同于鄱阳湖的破敌之功，一体行赏。

南昌保卫战是邓愈军事生涯中的代表作，他在此战之后继续在战场立马扬威，与诸将一起平定了江西未附的州县，并于1365年晋升江西行省右丞，这一年他仅仅二十八岁。《明史》赞扬道：自军兴以来，没有什么人能够像邓愈与李文忠这样年纪轻轻便功成名就，享受荣华富贵的。

邓愈虽然是一介武夫，但却欠缺一般武将身上特有的那种残暴凶狠的暴戾之气，他以法治军，行事谨慎，善于安抚降人，不会任意对平民滥施暴力。有一次，他驻军于江西安福这个地方时，部下出现了虏掠平民的不良事件。一名叫做潘枢的地方官员为民请命，亲自来到邓愈帐中反映军队纪律问题。邓愈受到对方的责备之后没有恼羞成怒，反而站起来射罪，立即派人传令“掠民者斩”，并将从军中搜索出来的男男女女，转交给潘枢处理。由于天色已晚，潘枢便把这些无辜百姓安置于一间空房子之中，自己坐在外面守着房门吃晚饭。有的士兵企图乘夜入房捉人，但在动手之前因消息泄漏而被邓俞察觉。邓俞马上将违反军纪者处以鞭刑，消息传出，军中蠢蠢欲动者无不死心。第二天，潘枢在邓愈的支持下将这些落入虎口的老百姓一一遣返回家。此举对争取新附地区的民心无疑有很大的作用。

常遇春攻克襄阳之后，当地的防务由邓愈接手。朱元璋亲笔赐书以勉励邓愈道：“你的防区邻近敌将王保保的地盘，如果你能爱护人民，依法治军，则王保保的部属可能会慕义来归顺，就象脱离虎口寻找慈母的赤子一样。我赖你如长城，你好好努力吧！”邓愈不负所托，果然带领部队披荆斩棘，四处屯田，且耕且战，并招抚附近流亡百姓，返乡耕种，在群众中拥有比较高的威望。

1370年朱元璋北伐中原，以邓愈为征戍将军，率领襄阳、武汉之兵攻取南阳以北未附州郡，平定河南大部分地区。1370年，他又作为徐达的副手出征陕西，与北元名将王保保在定西县北的车道岘对峙，在激战中他指挥部属树立木栅逼近敌营，凭着压倒一切的勇气击败王保保。战斗结束，他来不及喘一口气就带着部分兵力自临洮进至河州，击败当地的残元势力，招谕吐蕃部落诸酋长，出征甘肃西北数千里而还，事后因功受封为卫国公。

邓愈出征河州的事迹被明军的中下级军官俞本记录于《明兴野记》之中，从其中的一些内容可以了解到邓愈的性格之中具有铁汉柔情的一面，根据书中的记载，俞本有一天因事前来拜访邓愈，当时正巧是午饭时间，两人便坐在一起吃饭。桌子上的菜肴多种多样，比较丰富，令人想不到的是，桌面中间竟放置一个糟糠做成的饼。这种难以下咽的糟饼本是穷苦人家的食物，邓愈不但毫不介意，而且津津有味地吃了起来。俞本感到奇怪，跪于地上问：“大人为何要吃这种粗糙的食物？”邓愈一闻此言，便从席上站起来，用衣袖抹着眼泪回答道：“我吃糟饼已经二十多年，从来没有人问起。如今你问，我就告诉你原因吧，我本是农家子弟，在年纪还很小很小的时候，就跟随母亲一起种田，被母亲放在田边的树阴下面。我因饥饿而啼哭时，母亲听到后会到树阴下一面给我哺乳，一面吃糟饼。我饱，母亲也饱。现在我位高权重，做了大官，想起昔日的慈母，却不能再见。我从二十年前开始到今日为止，每天吃午饭时，都要吃糟饼，这样仿佛就会看见逝去的母亲了。”

从这一番声泪俱下的谈话之中，可知邓愈是一个不折不扣的孝子。儒教之祖孔夫子曾经说过“求忠臣必于孝子之门”，事实证明邓愈就是这样的模范人物，他不但有孝心，而且对于朱元璋也忠心耿耿，可见他的为人处世受儒家理论的影响很深。