签字后，国内震惊，陆征祥一时为国人所痛骂，皆指他为卖国贼。这位风云一时的外交总长成为人人喊打的过街之鼠。由于受到人民痛骂，舆论指责，陆征祥也感到无颜面对国人，所以，后来袁世凯称帝，要封他为侯爵，他坚决予以拒绝，并偕夫人逃往北戴河暂避。袁世凯死后，陆征祥才回到北京，继续担任外交总长。
关于中日“二十一条”的签订，陆征祥曾在多个场合回忆和谈及签订过程。据陆征祥回忆，“二十一条”的签订很仓促。袁世凯得知日本公使日置益回国述职，请公使转达对天皇的问候。述职完毕，这位日本公使返回中国，不但向袁世凯转达了天皇的问候，还给袁“另外带了一点东西”，这就是“二十一条”，并要求袁绝对保密。
老谋深算、处事圆滑的袁世凯，对是否接受条约未置可否，而是将皮球踢给外交总长孙宝琦。孙宝琦当然不愿意接下这只烫手山芋，便把此事推给了刚从欧洲回来的陆征祥，并商请陆接替他出任外交总长。40岁出头的陆征祥风华正茂，自认能出任国家最高外交职务，是莫大的荣幸，深感国家面临危局时“天将降大任于斯人也”。
陆征祥受命于危难之际，袁世凯一面命陆率外交部门同日本谈判，并暗中延时间，一方面暗中逐步泄露内容，希望获得英美支持抗衡日本。陆征祥及中国的谈判代表与日方反复交涉，多次拒绝“二十一条”中的部分内容，迫使日本作出让步。
马拉松式的谈判持续到5月7日，日本看到中国国内反日情绪日渐高涨，则以武力威胁中国，并向中国发出最后通牒，限令于9日前答复。不过，凭着多年的外交要历，陆征祥当然知道“二十一条”的份量。
签字前夕，他向袁世凯说：“从此我陆徵祥千秋万代被人唾骂！”最终袁世凯政府在5月9日晚上11时接受“二十一条”中第1条至第4条的要求，并于5月25日完成签字。5月9日被全国教育联合会定为国耻日，称“五九国耻”。
令陆征祥聊以**的是，在“二十一条”中，最重要的第五项各条如“军器一律限用日本制造，丨警丨察中日各半，顾问遍设全国，并要扶助日本佛教传信”等内容，他却没有承认，“至少还保存了一点国格”。
陆征祥认为，自己是职业外交家，签订“二十一条”的主谋及决策者是袁世凯，袁为得到日本对帝制的拥戴，明知会激起国人一片喧哗，仍然批准在文本上签字，陆征祥不过是其具体出面的代理人罢了，较之“亲日四大金刚”——曹汝霖、章宗祥、陆宗舆、汪荣宝，自己“多少还可以稍受原谅！”
陆征祥身为北洋政府外交总长，代表袁世凯政府与日本签订丧权辱国的“二十一条”，为此背下“卖国”的恶名，是他人生中挥之不去的阴影。陆征祥虽然是替袁世凯背恶名，但他始终对国家负疚，并不断为之忏悔而痛心疾首。
时光流转，中国人民的抗日战争爆发后，他利用比利时报纸，将中国国内抗击日本法西斯的情况，介绍给爱好和平的欧洲民众。他还四处奔波，到欧洲各地发表演讲，介绍中国军民浴血奋战的情况，呼吁欧洲各国人民支持中国抗战，共同抵制日货。陆还利用传教的方式反抗纳粹对比利时的占领，一度还上了盖世太保的“黑名单”。
抗日战争结束后，陆征祥在比利时接待专程从中国国内赶来采访的记者时，仍然没有忘记他签署“二十一条”给中国带来的耻辱，再一次因签署“二十一条”向国人表示忏悔，更对中国取得抗战的胜利而高兴，感慨“在有生之年得见国家一雪前耻”，并祝贺和衷心希望国家从此走上振兴之路。
回首1915年签订的“二十一条”，年过70岁的陆征祥感慨万千地说：“30年来，我一直为此深深负疚。因此，从不愿和人提起这件事。即使被问到，我也礼貌地拒绝回答。先生不远万里而来探候，无以为报，乃简述往事。总归一句话：弱国无外交。”得知中国的抗日战争取得全面胜利，陆征祥无限感慨地说：“我初涉外交之时，正值中国被迫签订《马关条约》，今天，我看到被日本践踏的祖国领土主权一一收回。”
（4）梦断巴黎欲断肠
第一次世界大战胜利的消息传到中国的那一刻，中华大地举国欢腾，上自大总统下至黎民百姓，无不沉浸“胜利”的喜悦之中。
作为战胜国的中国政府收到了参加巴黎和会的通知，北洋政府决定，派出外交总长陆征祥、驻美公使顾维钧、南方政府外交部长王正廷、驻法公使施肇基、驻比利时公使魏震组等五人为代表，组成中国代表团，并任命陆征祥为代表团团长，去完成一项艰难而又意义重大的使命。
巴黎和会举行前，美国总统威尔逊的国会演说抛出了著名的“十四条”作为这次和会的主旨，其中表示，对于一切殖民地的处置，应顾全各殖民地居民的利益，大小国家都要互相保证政治自由和领土完整。
受到美国总统威尔逊“十四点宣言”的鼓舞，陆征祥对和会抱有很大期望，视巴黎和会为千载难逢的机会，身为战胜国的外交总长和代表团团长，他希望在帝国主义列强的帮助下，一扫近年来中国所受的屈辱，在外交上打个翻身仗。
出发前，陆征祥信誓旦旦地表示，要不负全国人民的重托，充分反映人民的愿望，在这次和会上要做到：“收回战前德国在山东的一切利益，这些利益不得由日本继承”，“取消1915年袁世凯政府对日本承认的‘二十一条’”，同时，要彻底结束德、奥等战败国家在中国的政治与经济的利益。
此时，全国上下也充溢着“公理战胜强权”的乐观。然而在代表名额上，欧美列强对中国正当权益的公然践踏，已经显露出此次和会恃强凌弱的本性。和会尚未开始，中国代表团即接到通知，原定给予中国的5个席位被减至2席。
在中国代表团的再三努力下，会议才答应仍然是2个席位，但可以轮流派代表参加。
陆征祥深知此次和会之于军阀混战、民不聊生的中国，有着极为重要的意义。尽管陆征祥还是对美国总统威尔逊所宣扬“世界公理”抱一丝希望，但无论北洋政府还是陆征祥都很清楚，决定和谈成败的关键不是真理而是强权。
经过充分准备之后，陆征祥率团出征，踏上了赴法谈判的漫漫征程。当时，空中交通无从谈起，海上交通亦异常困难，陆征祥和伙伴们不得不先乘火车出山海关，经中国东北、朝鲜到日本，然后从日本横滨登轮横渡太平洋，途经旧金山、纽约，再穿过大西洋抵巴黎。
1918年12月，出席巴黎和会的中国代表团，在北洋政府外交总长陆征祥团长的率领下，乘火车离开北京。陆征祥一行从北京出关后，日本外务省即派专车在南满铁路迎接。望着窗外漫天飞舞的鹅毛大雪，天寒地冻的东北大地，到处是白茫茫的一片。
瑟缩在车厢一角，冻得浑身发抖的陆征祥，虽然披着厚厚的棉衣，仍不能抵挡寒冷天气的侵袭。他浑身直打哆嗦，口中不时发出呻吟之声。身体消瘦、年近50岁的陆征祥，经不起寒冬腊月的一路折腾，刚到日本就病倒了，真可谓出师未捷。
经过漫长的旅途颠簸，陆征祥终于到达了巴黎。刚出车门，印入他眼帘的巴黎已不再是昔日灯火辉煌的浪漫，而是战后断壁残垣的颓丧。他无心对眼前的惨状发表自己的感慨，因为车站的月台上已经站满了欢迎他的中国人、外国人。这些人中有中国驻欧洲各国的公使、领事，有专程前来法国的驻美公使顾维钧、南方军政府代表王正廷等，甚至还包括一些自发来迎接的华侨代表。
1919年1月18日，举世瞩目的巴黎和会在法国巴黎凡尔赛宫召开。当时亮相巴黎和会的所有风云人物几乎全部出席，包括英国首相劳合•乔治、法国总理克里孟梭、美国总统威尔逊、意大利首相奥兰多，还有日本的西园寺公望和牧野。会议在英、法、美、意、日五大国的操纵下，讨论处置德国殖民地办法。