很快，朝野半岛三国再起风云。百济与高丽联合，夺取新罗的四十多座城，还刻意阻绝新罗通唐的道路，新罗派人向唐朝求援。李世民派司农丞相里玄奖带信到高丽，让高丽停止进攻新罗，不然唐朝将出兵讨伐。贞观十八年（644年）正月，相里玄奖到达平壤，将信交给高丽，掌权的泉盖苏文不肯从命。李世民得到回报后大怒，决意亲自率军讨伐高丽。褚遂良等重臣极力谏止，认为征高丽不可行。然而，李世民有心讨伐高丽已久，加上沙场征战出身，自马上打得天下，对戎马生涯有着非同一般的感情，当年他未能亲自参与铲平东突厥的战斗，已经是深以为憾，如今，他即将到知天命的年纪，无论如何不会错过他人生中可能的最后一战，因此当然听不进去褚遂良等人的意见，开始紧锣密鼓地调兵遣将，预备亲征高丽。高丽恐慌之下，曾派使者入贡。然而李世民一意孤行，没有接受，还将使者拘留。
贞观十九年（645年）正月，李世民率大军由洛阳北上定州，太子李治留在定州镇守，李世民率军继续北上。唐对高丽之战就此拉开帷幕。
四月，唐朝大将张亮率领海军从东莱渡海而东，袭击高丽占据的卑沙城。程名振带兵趁机行军至城下，王文度率先攻上城墙。
五月，唐军攻克卑沙城，俘获男女八千多人。此时，唐朝另一名将李世勣率领大军进至辽东城下，高丽派四万兵马援救辽东。江夏王李道宗、唐将马文举奋勇冲杀，歼敌千余名。李世民带数百名骑兵赶到辽东，慰问奖赏将士，亲自指挥唐军攻城。皇帝亲临前线，唐军士气大振，一举攻克辽东城，俘获男女四万人，歼敌一万多名。李世民即以辽东城为辽州。
六月，李世勣攻白岩城，右卫大将军李思摩中箭受伤，李世民亲自为他吸去脓血，将士深受感动。乌骨城派出一万多人声援高丽白岩城守将，唐朝大将契苾何力率八百名骑兵迎战，腰部被敌将高突勃击伤。唐将薛万备不顾兄长薛万钧、薛万彻昔日与契苾何力有隙，单枪匹马突入敌阵，救出了契苾何力。契苾何力情绪更加激动，包扎上伤口又去拼杀，所向披靡，跟从的骑兵们奋勇出击，于是大败高丽兵。高突勃后来被俘虏，李世民将他交给契苾何力处置，契苾何力认为两军交战、各为其主，将高突勃放走。最终，在唐军的压力下，白岩城守将孙代音被迫献城投降。李世民以白岩城为岩州，以孙代音为刺史。
同月，唐军进围安市城。高丽派高延寿、高惠真统兵十五万救援安市。李世民设计将高丽援军诱至安市城东南八里处，指挥唐军依山布阵出击。薛仁贵当时还只是个普通的军士，他穿奇装异服，手持方天画戟，腰挂两张弓，大声呼叫，单骑冲入敌阵，所向无敌。李世民一眼望见，大为倾倒，当即拜薛仁贵为游击将军。薛仁贵从此扬名。
此战中，高丽军队大败，唐军歼敌二万余名，高延寿、高惠真率所部三万六千多人降唐。高丽举国震惊，后黄城、银城等地军民皆弃城而逃，数百里内断绝人烟。
然而，李世民的好运就到这里为止了。辽东对他完全是一个陌生的世界，这块神秘迷人的土地却完全将他吸引住了，以致他不断地想深入前进。此时的李世民，自信将所向无敌。确实，以唐帝国当时的军事实力，确实没有任何力量能与他相抗。然而，他除了遭遇到顽强的抵抗外，还遇到了比抵抗更危险的阻力——一心要征服的愿望令他的感觉模糊，他逐渐分不请什么是幻想，什么是现实。
与之前的节节胜利相比，攻打安市成为一场苦战。安市人在城墙上远远望见李世民的旗帜伞盖，总是一齐敲鼓呐喊，令李世民怒火冲天。于是李世勣请求攻下城池当天，将全城男女老幼全部活埋。风声传入安市后，安市百姓为了保命，全力支援守城士卒。
之前李世民击败安市援兵时，曾活埋了三千三百名精于射骑的靺鞨兵，造成另外一座京观。这件事情十分反常，与李世民一贯大度的作风完全迥异。巡逻的唐骑兵曾经抓住了到唐军军营打探情报的高丽间谍高竹离，李世民亲自为他松绑，还问道：“你怎么这么瘦呢？”高竹离说：“我只能偷偷走小道，已经有几天没吃东西了。”李世民命人赐给他食物，还说：“你身为间谍，应当迅速回去复命。你替我告诉泉盖苏文，想要知道我方军中情形，可以派人直接到我们的营地，不必偷偷摸摸地这么辛苦。”高竹离光着脚，李世民又赐给他草鞋，放他回去。这只是一件小事，可见李世民为人胸襟广阔。但他突然大开杀戒，活埋掉靺鞨兵，很可能是他急于灭掉高丽，要杀鸡骇猴。
有一天，李世民听见了城中鸡鸣猪叫，立即对李世勣说：“我们围城的时间不短了，城中炊烟日见稀少，但几天鸡和猪却叫得厉害，这一定是城主在犒劳士兵，打算半夜出来偷袭。”果然，当夜有几百高丽士兵从墙头顺绳索而下。李世民亲自赶到城下，指挥唐军围攻，杀死几十人，其余高丽兵则逃回城中。之所以要特别提到这场小战斗，是因为李世民极有可能就是在这一战中受了箭伤。
当时李世民对安市志在必得，命江夏王李道宗率部在城东南角筑土山，唐军昼夜不停，两个月后，土山逼近城墙，山顶离城只有几丈，已经可以向下俯瞰城中，破城在即。李道宗派果毅都尉傅伏爱领兵驻守在山顶，随时观察军情。不料傅伏爱擅离职守，更不巧的是土山突然坍塌，压向城墙，城墙崩塌，高丽兵趁势冲出，占领了土山，并挖掘沟堑，重新布置了防御工事。李世民大怒，将傅伏爱斩首示众，又命唐军攻城，三天都未能攻下。
唐军围攻安市两月有余，未能攻下。此时已经是九月深秋，辽东一带早寒，草枯水冻，士马难以久留，而且粮食快要吃完，李世民于是下令班师。有意思的是，本来是无功而还，李世民还在撤退前命唐军在安市城下炫耀兵力，城中高丽人均藏身不出，只有安市城主登上城楼。李世民竟然还赐给城主一百匹绸段，表彰他能够坚守城池。这显然就是李世民为了保持“天可汗”的形象而有意做作了。
这一场大战，唐军攻拔高丽辽东、白岩、卑沙等十城，杀高丽兵四万多人，但唐军阵亡近两千人，战马死十之七、八，基本上是得不偿失。尤其在回师途中，正赶上天降暴风雪，唐军衣服单薄，多被冻死。李世民也意识到征高丽其实是场失败之战，深为后悔，慨叹说：“魏徵若在，不使我有是行也！”已经毫无之前的踌躇满志。唯一的安慰是于战斗中发现了薛仁贵。李世民对薛仁贵说：“朕旧将并老，不堪受阃外之寄，每欲抽擢骁雄，莫如卿者。朕不喜得辽东，喜得卿也。”
这里特别要提到的是，根据高丽一方的记载，李世民之所以被迫退兵，其实是因为受了箭伤。尽管唐史籍中没有任何关于李世民受伤的记载，但从许多史料可见到蛛丝马迹。
李世民远征高丽中箭受伤，此说当然不见于国内的史料，此为朝鲜方面的说法，本人也是才得知不久。贞观19年6月，李世民围困安市，因高延寿、高惠真率高丽、靺鞨兵十五万来救，双方僵持不下，李世民亲率李世勣、长孙无忌、李道宗等出击，三月不能下，只得班师还朝。按《资治通鉴》的记载，退兵的原因是因为“上以辽左早寒，草枯水冻，士马难久留，且粮食将尽，癸未，敕班师。”不过，按高丽的记载，是因为联军屡挫唐军，并射伤了李世民，使其不得不撤退的。
当然，李世民是否真的中箭受伤已成历史疑团，即便是事实，在当时也只能是有限人知的天大秘密，《资治通鉴》有一个细节，“会伏爱私离所部，高丽数百人从城缺出战，遂夺据土山，堑而守之。上怒，斩伏爱以徇，命诸将攻之，三日不能克。道宗徒跣诣旗下请罪，上曰：‘汝罪当死……故特赦汝耳。”失掉一个并非足以影响到战局成败的土山，让江夏王都“徒跣诣旗下请罪”且是“罪当死”，看来在这场土山争夺战中，李世民确实吃了大亏。以李世民以往的风格，常亲冒失石在第一线指挥作战，假如李世民真的受伤，当属此战。《新唐书》载，辽东之战时靺鞨兵精于射骑，故“每战，靺鞨兵常居前”，击破高惠真之后，李世民坑杀了三千靺鞨兵，这也不符合李世民一向的宽大作风，此中的深仇大约只能用箭伤来解释了。李世民班师途中尝言：“魏征若在，不使我有是行也！”如此的失落与伤感，也不像是出自一位曾经身经百战的的统帅之口。
《资治通鉴》载，就在回程途中，李世民又忽然患上了“痈疽”，严重到了“御步辇而行”的程度，乃至“太子为上吮痈，扶辇步从者数日。”到了并州，民部尚书刘洎曾经晋见，“及上不豫，洎从内出，色甚悲惧，谓同列曰：‘疾势如此，圣躬可忧！’”此言一出，大祸立至，这位重臣便被李世民下诏，“洎与人窃议，窥窬万一，谋执朝衡，自处伊、霍，猜忌大臣，皆欲夷戮。宜赐自尽，免其妻孥。”按说刘尚书罪不至此，大约实情是他对外人透露过李世民所谓“痈疽”症的真相吧？