得知孙权进攻合肥的消息后，北撤途中的曹操即命令将军张喜率领一千骑兵前去增援，并指令其在经过汝南郡时，带上汝南郡将李通的军队一起东下，可是，这支援军也染上了疾病，未能按时抵达合肥。孙权将合肥团团围住，但合肥城高池深，吴军一直难以得手。长史张纮建议道：“古代围城，网开一面，以动摇敌人的人心，如今，我们把合肥城四面围住，又不断发起猛烈的进攻，城内守军必定会誓死抵抗，不如趁敌人援军尚未到来之时，稍稍缓一缓，再观察事态的变化。”但吴军中意见不一，孙权没有采纳。眼看合肥一直无法攻下，焦躁不安的孙权竟然想亲自率领轻装骑兵冲杀，幸赖张纮劝谏：“武器是凶器，战争是非常危险的。如今，将军仗着一股锐气，无视凶残的敌人，致使全军上下都替你担心，即使能斩杀敌将，夺得敌人的帅旗，那也是部将们的事，不是您身为主将该做的。希望您能按下孟奔、夏育那般勇气，多想想霸王之业。”孙权这才停了下来。曹军援军一直没能到达，扬州别驾蒋济暗中对扬州刺史建议：“对外谎称已接到张喜的书信，称援军步骑四万已经进抵雩娄（今河南省商城县），派主簿出城前去迎接张喜。”此处的扬州刺史似乎还是刘馥。《三国志·刘馥传》称：（刘馥）“建安十三年卒。孙权率十万众攻围合肥城百馀日，时天连雨，城欲崩，於是以苫蓑覆之，夜然脂照城外，视贼所作而为备，贼以破走。”
主簿出城后，派了三名信差携带援军即将到达的书信返城，其中一名顺利入城，另外两名被吴军抓获。孙权见到书信后，信以为真，遂匆匆烧毁攻城器具，撤离合肥。
周瑜、程普率领吴军来到江陵后，驻扎在长江南岸，与曹仁隔江对峙。刘备对周瑜说：“曹仁驻守江陵城，城中粮食充足，足以与我为敌。我建议令张飞率领一千人归你指挥，你分配给我两千人，我从夏水方向抄曹仁的后路，曹仁肯定会不战而逃的。”周瑜遂给了刘备两千人。夏水在江陵城东南三十五里，入长江的江口被称为豫章口，江口西北有豫章冈而得名。
甘宁建议先西上夺取夷陵（今湖北省宜昌市），周瑜同意后，甘宁遂率领数百人马沿江西上。曹军在夷陵防守十分薄弱，甘宁到后即轻松占领了城池，马上转入防守。吴军占领夷陵后，在夷陵附近的益州守将袭肃顿感压力，遂率军投降，周瑜上书孙权打算把袭肃的军队划给横野中郎将吕蒙，吕蒙却说：“袭肃胆略过人，况且是主动归降我们的，不该夺去他的兵权。”孙权赞许吕蒙的说法，遂把部众又还给了袭肃。
曹仁从江陵分兵西上，包围了甘宁。当时甘宁的手下只有数百人，加上夺取夷陵后新俘虏的，仅有一千人，而曹军却有五六千人。夷陵被围数日，曹军在城外架设高楼，向城内射箭，吴军将士个个心怀恐惧，但甘宁却谈笑风生，不以为意。甘宁派人向周瑜求救，众将均认为部队人少，不足以分兵。吕蒙对周瑜、程普说：“留下凌统在此，吕蒙我与二位一起解救甘宁，不会用多久，我敢担保凌统能在此坚持十天。”他又建议周瑜分出三百人用树枝切断曹军的归路。周瑜听从了，遂率领大军西上夷陵，当即就投入战斗，杀伤曹军一多半。包围夷陵的曹军发现吴军主力赶来，当夜趁夜撤去，吴军在后面紧紧追赶。曹军在撤退途中遇到树枝拦住了去路，只得下马步行，吴军追兵赶来，曹军只好弃马逃去，吴军缴获了三百匹战马。
夷陵之战取得胜利后，吴军士气大振，周瑜、程普遂下令吴军渡过长江，在北岸安营扎寨，与曹仁相持。曹仁登上城墙，见吴军数千先锋刚刚来到北岸，遂招募了三百壮士，派遣部将牛金出城挑战。众寡不敌，牛金遂被吴军团团包围。长史陈矫与众将都在城上观望，相顾失色。曹仁望见后，勃然大怒，当即命令部下牵马，陈矫等人一齐上前阻拦，说：“敌人人多势众，不可抵挡。就是丢了这数百人又有何妨？而将军您竟然要亲自出战！”曹仁二话不说，披甲上马，率领手下数十名亲信骑兵径直出城。与吴军相距数十步，前面有一条壕沟，城上的人们都以为曹仁会停在沟边为牛金助战，谁知曹仁竟然拍马越过壕沟，直接杀入吴军重围，将牛金等人救了出来。救出牛金等人后，尚有部分曹军还被吴军困在包围圈内，曹仁再次杀入，救出剩余的曹军，只伤亡了数名战士。回到城内后，陈矫等人叹息道：“将军真乃天神也！”曹操听说后，改封其为安平亭侯。两军克期交战，周瑜亲自跨马巡视军阵，却被曹军一箭射中右肋，只好返回大营。曹仁得知后，亲自率军出战，周瑜忍痛起床，鼓励将士们，曹仁见状，又退回城中。
当周瑜、程普率军与曹仁相持之时，刘备却有自己的如意算盘。显然，对于荆州军民而言，不论是曹操还是孙权，都曾经是荆州的敌人，因此，在曹操、孙权和刘备三者之间，他们更愿意投奔刘备。正如《江表传》所说的那样，在赤壁之战后，“刘表吏士见从北军，多叛来投备。”在这种情况下，刘备更是抬出刘琦，来与江东孙氏争夺荆州的人心。他推举刘琦为荆州刺史，令其率军南下，夺取长江以南的荆州四郡，武陵（今湖南省常德市）太守金旋、长沙（今湖南省长沙市）太守韩玄、桂阳（今湖南省郴州市）太守赵范、零陵（今湖南省永州市）太守刘度全部投降了刘备。庐江（今安徽省舒城县）变民头领雷绪也率领数万人前来归顺刘备。《三国志·夏侯渊传》记载：“十四年，以渊为行领军。太祖征孙权还，使渊督诸将击庐江叛者雷绪，绪破……”大约是在赤壁之战中染病，到建安十四年原中领军史涣病死，曹操遂以典军校尉夏侯渊为代理中领军，讨伐趁机发动叛乱的庐江变民头领雷绪，雷绪被击败后，并没有归顺孙权，而是西逃，归顺了刘备。
刘备遂任命诸葛亮为军师中郎将，令其都督零陵、桂阳、长沙三郡，负责调发三郡的赋税，充当军粮；以偏将军赵云为桂阳太守，接替赵范。其间，南阳人黄忠也归顺了刘备。黄忠，字汉升，原为刘表的中郎将，与刘表的侄儿刘磐一起驻守长沙郡的攸县（今湖南省攸县），隶属长沙太守韩玄。据《三国志·刘巴传》注引《零陵先贤传》称，在曹操赤壁之战失败后，将要回到北方之前，打算派桓阶去江南招降各郡，桓阶推辞自己不如刘巴。刘巴对曹操说：“刘备还在荆州地面，效果不会太理想。”曹操回答：“刘备如果要试图吞并，我将亲自率军给你当后援。”刘巴前脚来到江南，刘备后脚就率军到了，江南四郡全部都归顺了刘备。刘巴没有完成曹操的使命，遂打算取道交州，辗转回到许县。当时，诸葛亮住在临烝（今湖南省衡阳市境内），刘巴给诸葛亮写信，表达了宁可投身沧海，也不再回到荆州的决心。诸葛亮复信道：“刘备大人雄才盖世，已占据荆州，百姓无不归附，上天和万民的心意如此，你又将去何方呢？”刘巴回答：“我受命前来，没有完成使命理当回去复命，你说的是什么话！”刘备听说后，一直怀恨在心。
刘备以刘琦为号召，可谓名正言顺，连东吴孙权也不好说什么，毕竟荆州原本就是人家刘琦家的，现在刘琦当上荆州刺史是理所当然的，去拿回原本属于人家的江南四郡也合情合理，但实际上，刘备早已把刘琦架空，江南四郡已完全控制在刘备之手了。《云别传》称：赵云取代赵范担任桂阳太守后，赵范有为守寡的嫂子，非常美丽，为了拉拢赵云，赵范想把嫂子改嫁给赵云。赵云推辞道：“你我是同姓，你的哥哥就是我的哥哥。”当时有人劝赵云答应，但赵云却说：“赵范是走投无路才投降的，居心叵测，天下又不缺女人。”后来，赵范果然逃走了，赵云没有受到丝毫牵连。赵云处事非常谨慎，过去，在博望之战中，赵云曾生擒了曹将夏侯兰。夏侯兰与赵云是同乡，本来就认识，赵云向刘备请求饶了夏侯兰一命，并称其精通法律，令其担任军正，而不是把他放在自己身边。
周瑜、程普围攻江陵将近一年，杀伤曹军无数，到建安十四年，曹仁、徐晃只好弃城而逃，以汝南太守满宠为代理奋威将军，率军暂时留守当阳，不久，满宠也被调回了汝南。曹操大部队北撤后，在荆州方面，曹军并没有放弃抵抗，《三国志·乐进传》就称：“又讨刘备临沮（今湖北省远安县）长杜普、旌阳（今湖北省枝江市）长梁大，皆大破之。”