曹军主力从江陵行至巴丘（今湖南省岳阳市）时，军中就出现了大范围的传染病，两军在赤壁遭遇后，刚一接战，曹军就失利了，曹操下令将战舰全部停靠到长江北岸乌林一带。周瑜等人在长江南岸，周瑜的部将黄盖说：“如今，敌众我寡，我军难以长期与敌人相持，我见曹军的战舰首尾相连，可以用火攻，将其击败。”东吴水军在与黄祖作战中多次成功使用火攻，这次黄盖想到用火攻也不意外。在征得周瑜的同意后，黄盖准备十艘艨艟斗舰，装上干草，将原油倒入其中，裹上帆布，插上旗帜，先给曹操写信诈降。黄盖在信中对曹操说：“我黄盖深受孙家厚恩，经常担任将帅，但如今我观察天下大势，以江东六郡来抵挡中原百万之众，众寡不敌，这是显而易见的事。东吴上下不分贤愚都知道不行，唯独周瑜、鲁肃二人偏偏头脑简单，心智愚笨，执迷不悟。今日我黄盖投降是真心实意的，周瑜率领的军队很容易被击破，等到两军交锋之日，我黄盖担任前锋，将视战场情况随机应变，很快就会替曹公您效命了！”曹操亲自召见使者，说道：“我只是担心黄盖是诈降，黄盖如果是真心投降，我将给予其重赏，超过以前的其他降将。”
黄盖提前在艨艟斗舰舰尾系上小船，当天（据说为建安十三年十一月十二日【甲子日】，即公元208年12月7日），天上刮起了东南大风，黄盖率领十条战舰走在吴军其他战舰的最前面，在江心扬起白帆，船如脱缰野马直指曹军战舰。黄盖高举火把，命令将士们齐声高喊：“投降了！投降了！”曹军将士全都伸长了脖子，出营观望，指着黄盖的舰队七嘴八舌地说着吴军投降的事。眼看黄盖的舰队就冲到眼前了，距离曹军只有两里多地时，黄盖突然下令点火，顿时，十艘战舰变成了十艘火船箭一般冲向曹军的战舰。风助火势，船如流星，曹军战舰成为一片火海，又燃着了陆上的营寨。不一会儿，浓烟四起，很多曹军官兵被活活烧死。
周瑜等人率领轻装精锐部队紧随黄盖之后，战鼓齐鸣，喊杀声震天动地，曹军大败。曹操说道：“我不会以逃跑为耻的！”遂率领残余战舰西逃，行至巴丘，烧毁了剩余战舰，曹操叹息道：“假如郭奉孝还活着，不会让我落到如此田地！”烧毁了全部战舰后，曹操率领残兵败将弃船登岸，从华容道（今湖北省监利县境内）步行向江陵方向逃去，途中经过云梦泽，曹操又在云梦泽中迷路了，沿途泥泞不堪，道路不通，天上又刮着大风，曹操命令羸弱老兵身背野草铺路，骑兵才得以通过。这些老兵被后来涌上的骑兵步兵践踏，陷入泥中，又死了很多。与此同时，刘备也从汉阳西面的蜀山（《读史方舆纪要》岳山条称：“先主会吴拒操，驻跸于蜀山。”）沿长江北岸向西南杀来，但并没有追上曹操。曹操走出云梦泽后，大喜，众将询问原因，曹操说道：“刘备和我是一类人，只是他总是慢了一步，假如他提前在我们必经之路上放火，我们就真的完蛋了。”不久，刘备也放火了，但却没有烧住曹军。
刘备、周瑜水陆齐进，一直追到南郡（即江陵，今湖北省荆州市），曹军因病死亡一多半，在此同时，刘备亦命令关羽率军从北道向襄阳方向进击，《三国志·乐进传》称：（乐进）“击关羽、苏非等，皆走之，南郡诸郡山谷蛮夷诣进降。”而孙权也亲自率军进攻合肥，又命令张昭率军进攻九江的当涂（今安徽省怀远县），但却没有攻下。曹操一方面担心自己的退路被切断，另一方面害怕孙权直出淮北，摇动青州、徐州、豫州、兗州，遂留下征南将军曹仁、横野将军徐晃驻守江陵，折冲将军乐进驻守襄阳，自己则率领残部北还。
战后，曹操嘴上还不服气，他在给孙权写信中说道：“赤壁之役，值有疫病，孤烧船自退，横使周瑜虚获此名。”又称：“赤壁之困，过云梦泽中，有大雾，遂便失道。”再后来，在阮瑀替他给孙权的信中也说：“昔赤壁之役，遭离疫气，烧船自还，以避恶地，非周瑜水军所能抑挫也。”
103、夺取江陵
赤壁之战这一年，曹操54岁，刘备48岁，孙权27岁，周瑜34岁，诸葛亮28岁，鲁肃37岁。
这一年对于54岁的曹操而言，的确非常不顺利。除了在军事上失利之外，他最心爱的儿子曹冲也病死了。曹操一生共生下25个儿子，其中，卞氏生下曹丕、曹彰、曹植、曹熊；刘氏生下曹昂（已死）、曹铄（早死），环氏生曹冲、曹据、曹宇，杜氏生曹林、曹衮，秦氏生曹玹（早死）、曹峻，尹氏生曹矩（早死），王氏生曹干，孙氏生曹上（早死）、曹彪、曹勤（早死），李氏生曹乘（早死）、曹整、曹京（早死），周氏生曹均，刘氏生曹棘（早死），宋氏生曹徽，赵氏生曹茂。在曹操的这些儿子们中间，他最喜爱的就是曹冲。曹冲，字仓舒，从小就聪明过人，五六岁的时候智力水平就与成年人相当。当年，孙权向朝廷送来大象，曹操想称称大象的体重，询问手下，但没有人说出个所以然来。曹冲回答：“把大象放在大船上，刻下水痕之处，再放上能达到同样刻度的其他物品，逐一称出这些物品的重量，相加后即为大象的体重。”曹操听后大喜，当即就施行了。曹操向来用刑很重，一次，他的马鞍放在仓库里被老鼠咬坏了，仓库保管员担心因此被杀，想主动请罪，但还是害怕被杀，因此，一直惶恐不安。曹冲听说后，对仓库保管员说：“三天以后，你再去请罪。”曹冲用小刀把自己的衣服剪坏，就像老鼠咬坏的那样，然后假装心情非常难受，面露忧愁之色。曹操见状询问缘由，曹冲回答道：“民间传闻老鼠咬坏衣服，意味着对主人不吉利，今天我看到我的衣服被老鼠咬坏了，因此，感到非常难受。”曹操说：“这些都是胡说八道的，别自寻烦恼了。”不久，仓库保管员前来禀报马鞍被老鼠咬坏的事，曹操笑着说：“我儿子的衣服就放在身边尚且被老鼠咬了，何况马鞍是挂在柱子上呢！”遂根本没有想到要惩处仓库保管员。曹冲不仅聪明过人，而且容貌俊美，又非常仁爱，曹操对他非常喜爱，经常在群臣面前称道曹冲，流露出将要传位给他的意思。可是，恰恰就在这一年，曹冲却患上了重病，病重期间，曹操亲自给曹冲请命，等到曹冲死后，曹操陷入极度的背痛当中。曹丕劝解父亲，曹操说道：“这自是我的不幸，却是你们的幸事！”每当提及曹冲，曹操必定会泪流满面。《典略》称，后来，曹丕经常对人说：“这天下自然是家兄孝廉（指曹昂）的，即便是仓舒活着，也没有我的份。”
赤壁之战后，一东一西两场攻坚战还在同时进行当中：东面是孙权亲自指挥的合肥攻坚战；西面是周瑜、刘备指挥的江陵攻坚战。