初平三年（公元192年）四月二十三日，时年十二岁的汉献帝刘协大病初愈，在未央殿接见全体朝臣。

董卓身穿朝服，准备乘车入宫，但马匹却无缘无故地受惊了，将董卓摔下车来，衣服也弄脏了。董卓又回到内室换衣，其小妾劝说他取消此行，但董卓不从。一路上，从军营一直到皇宫，戒备森严，卫士布满街道两侧，董卓的左侧是步兵，右侧是骑兵，拱卫在董卓的四周，董卓又令吕布等人在前后巡逻。

王允已提前命令尚书仆射士孙瑞写下了诏书，交给吕布带在身上，吕布也命同郡人、骑都尉李肃与壮士秦谊、陈卫、李黑等十余人换上假扮宫中卫士，手持长戟，守卫在北掖门内。

董卓快到宫门时，马再次受惊，突然不走了，董卓感到有些不对劲，打算不再入宫了。吕布再三劝说，董卓又在朝服内穿上了一身铠甲，这才进宫。刚进入北掖门内，李黑等人就手持长戟，有的夹住马匹，有的夹住了车子。李肃上前，用长戟直刺董卓前胸，但董卓身穿重甲，长戟无法刺穿，董卓本能地伸手遮挡，长戟刺伤了他的手臂，并将他带下车来。

董卓大吃一惊，高呼：“吕布在哪里？”

吕布应声说道：“奉诏杀贼！”

董卓坐地大骂：“死狗！胆敢如此！”

说时迟那时快，只见吕布手持长矛，一矛洞穿董卓，急命士兵砍下了董卓的头颅。

董卓的主簿田仪以及贴身家奴上前保护，也被吕布杀死，一共杀死了三人，其余人等才不敢乱动。

杀死董卓后，吕布这才从怀中掏出诏书，飞马出宫，宣示内外，高呼：“奉皇帝诏书，消灭董卓，其余人等一概不究！”

宫外的卫士均站在原地，一动不动，继而官兵们皆高呼万岁，长安百姓在大街小巷载歌载舞，城内的妇女将衣服、珠玉卖掉，前往酒肆里购买酒肉庆贺，填塞了整个街巷，整个长安城成了一个欢乐的海洋。

东汉朝廷又命令御史中丞皇甫嵩进攻郿坞，杀死了董旻，董璜等董氏亲眷均被押送回长安，但全都被下属当场砍死。董卓的老母已九十岁高龄，刚走至郿坞门口，说道：“请饶了我吧！”话音未落，就被人斩首。袁家的门生故吏将死在郿坞的袁氏成员改葬，把董氏家族成员的尸体放到一边焚烧祭奠。董卓一家就此被灭门。

董卓死后，天清气朗，微风不起。

朝廷下令将董卓暴尸街头。当时，天气刚刚转热，董卓素来肥胖，油脂流在地上，野草也被染红。守护尸体的官吏夜里用一支巨大的灯芯插在董卓尸体肚脐里点燃，竟然一直烧到天亮，就这样一连烧了几天。

在董卓被杀前，曾有谣言称：“千里草，何青青，十日卜，犹不生。”意思是吕布令董卓不得生。灵帝时又有《董逃》歌，称：“承乐世，董逃；游四郭，董逃；蒙天恩，董逃；带金紫，董逃；行谢恩， 董逃；整车骑，董逃；垂欲发，董逃；与中辞，董逃；出西门，董逃；瞻宫殿，董逃；望京城，董逃；日夜绝，董逃；心摧伤，董逃。”董卓认为不详，遂禁止人们唱此歌，因此而被杀的有上千人，并将《董逃》歌改为《董安》歌；又有道士在布上写一个吕字，让董卓看，但董卓始终参不透。据《太平御览》卷八百二十引华峤《后汉书》称，有人在布上写了一个回字，在街市上穿行，高唱：“布啊！布！”有人向董卓报告，但董卓没有意识到吕布要暗害自己。《幽明录》称，董卓笃信巫术，军中曾有一个神汉，向董卓要布，当时董卓身边没有，只有一方手巾，那人说道：“能用。”遂在手巾上写了一个布字，但这个布字写得却像两个口字，一个大，一个小，相互叠加，他将手巾交给董卓说：“提防这个！”吕布杀死董卓后，人们回想起来，才恍然大悟。

董卓死后，朝廷任命司徒王允为录尚书事，以吕布为奋威将军、假节、仪比三司，封温侯，与王允共同执掌朝政。其余投靠董卓的人全部被逮捕下狱处死。

董卓被杀的当天，左中郎将蔡邕正在王允家里，听到消息后，不禁发出一声惊叹。王允勃然大怒，厉声斥责蔡邕道：“董卓乃国家的大贼，杀害君主，残害群臣，此人上天不容，人神共愤。你身为汉臣，世代受到汉室的大恩，君主危难之时，不见你同仇敌忾，董卓被上天诛杀，你却要叹息悲痛吗？”当即命人将蔡邕送交廷尉治罪。

蔡邕向王允谢罪道：“我虽然没有尽忠王室，但内心也明白君臣大义，古今的安危存亡，我也耳所常听，口所常言，岂会背弃国家而偏袒董卓呢？我情愿身受刺字之刑，请让我完成《汉史》的写作吧。”蔡邕虽然对董卓的知遇之恩感恩戴德，但却经常规劝董卓，只是由于董卓刚愎自用，蔡邕的建议很少被采纳。蔡邕也曾想过逃出长安，他曾对堂弟蔡谷说：“董大人性格刚强，很难成就大事，我打算逃回兗州，如果路途遥远难以到达，先逃出关中，隐藏一段时间，你看如何？”蔡谷说：“你的相貌与常人不同，每次出行围观的人就很多，岂能隐藏行踪？”蔡邕这才没有逃离。

公卿大臣都爱惜蔡邕之才，前来劝谏，但王允却说：“过去，汉武帝没有杀掉司马迁，致使司马迁写作的《史记》诽谤当世，流传后世，如今，国家中衰，兵马就在近郊，我不能让一个佞臣在幼主身边，持笔写史，令我等在后世被人非议！”太尉马日磾听说后，匆匆忙忙来见王允，说道：“蔡伯喈（蔡邕的字）乃旷世奇才，熟悉汉家故事，应当让他写完汉史，完成一代巨著。况且，此人素来忠孝，无罪被杀，岂不让人心寒？”但王允执意不从，蔡邕遂在狱中被处死，时年六十一岁。马日磾回到家中，叹息道：“王大人不会长久吧？善良的人是国家的脊梁；制度和创作是国家的盛事，诛杀善良的人、毁掉经典，岂能长久？”不久，王允就有点后悔了，但蔡邕已经被杀了。

《商芸小说》称：“初，允（王允）数与邕（蔡邕）会议，允词常屈，由是衔（怀恨）邕。后允诛卓，并收邕，众人争之，不能得。”道出了王允一定要杀害蔡邕的根本原因。天下儒士听说蔡邕被害的消息，无不掩面流泪，北海郑玄叹息说道：“汉代的典故，又能找谁来指正呢？”《河南通志》称：“（蔡）邕墓在今尉氏县东北二十五里。”

五月，东汉朝廷以征西将军皇甫嵩为车骑将军。

自从杀死董卓以后，吕布对凉州人既恨又怕，而凉州人也对吕布充满怨恨。吕布曾劝王允将董卓的旧部全部诛杀，王允说：“这些人没有罪过，不行。”但《后汉书·王允传》却说：“允初议赦卓部曲，吕布亦数劝之。”也就是说，刚处死董卓后，王允也打算赦免了董卓的部队，并且吕布也这样劝说，吕布并没有建议要诛杀董卓的旧部。

但不久，王允又满腹狐疑，说道：“这些人本来就没有罪过，只不过是跟随他们的主子罢了。如今如果让他们身背谋反的恶名再予以特赦，反而会令他们内心不安，这不是安抚他们的好办法。”吕布又想将董卓屯聚的财物赏赐给朝廷群臣、军中将校们，但王允又不听从。王允虽然利用吕布刺杀了董卓，但从内心深处一直将其当作剑客一类的人物，素来对其非常轻视，而吕布又自以为立下了大功，经常沾沾自喜，王允屡屡拒绝自己的建议，心里慢慢感到失望，开始对王允不满起来。

王允本性刚直不阿，嫉恶如仇，董卓生前，王允因惧怕董卓不得不低调做人，对董卓俯首帖耳，极尽巴结之能事。等到董卓死后，王允感到天下已经太平，再也不用担心什么了，遂趾高气扬，独断专行起来，所以，朝廷公卿大臣们也都不怎么亲附他。王允又提议解散凉州军团，有人反对说：“凉州人素来畏惧袁绍的关东联军，如今一旦解散，打开函谷关，势必会令凉州人人人自危。不如以皇甫嵩为将军，前去陕城统领他们，并留在那里安抚他们。”

王允却说：“不对。关东兴起义军的，都是站在我们一边的。如今，如果占据险关，驻屯陕城，虽然安抚了凉州人，但却令关东联军心存疑虑，不可。”