一五六零年五月，准管领大人的大军越过越后上野边境，气势磅礴地进入关东。关东的土鳖们已经好多年没有见过那么强势的管领了，许多人扶老携幼地前来参观，看着看着干脆自己就参军了。
上杉谦信在平井城设下前进基地后，来投的人更多。常陆的佐竹义照、武藏的太田资正、安房的里见义尧等大鳄，还有横濑氏、长尾氏、沼田氏等小鱼虾米，几乎整个关东所有立场不坚定的人都投入上杉谦信的怀抱。当次年准管领军抵达相模氏，人马据说已超过十万之众。
面对家族的又一次灭顶之灾，北条氏康没有惊惶失措。准管领军人数虽多，除了上杉谦信的本部外，其它不过是来打酱油的，不但各家有各家的问题，十万人的粮草供应更是无解，时间一长，等得不耐烦他们就会走了；上杉谦信的本部虽然能打，数量也多，不利之处在远征数国，拖不起持久战。只要自己搞坚墙清野，稳守数城，伺机打反击，搞得好复制一个河越城之战也不是不可能的事。
思量停当，他一声令下，北条军收缩回河越、玉绳、小田原、古河等城及其支城，枕戈待旦，磨刀擦枪，以待敌人来攻。
一五六一年三月，上杉谦信拉着十万人从上野越武藏到相模，除了留少部围困河越城外，其余人马直捣北条氏的居城小田原城。几场前哨战后，北条军全部退入小田原城防守。
三月下旬，十万联军全部到达前线，围绕着小田原城搭起重重的营帐，延绵不绝。上杉谦信将本阵设在酒勾川，指挥全局。
小田原城是整个关东乃至日本当时少有的巨城，整个防线总长达九公里之宽，可以屯积大量的兵力。经过三代人的经营，它的城防体系异常的严密坚固。战国时代日本的攻城设施过于落后，既便是上杉谦信这样的猛将，攻打小田原城也只能靠强攻硬啃，要不就靠围困，使不出干点巧劲。
围城后，上杉谦信曾令先锋太田资正发动过进攻，却被守军毫不费劲的打了回来。北条氏的城池象一堆只露出壳的乌龟，硬啃会崩牙，不啃嘛又不知干嘛。准管领大人的大力金钢掌象打在绵花上，激起了不少灰尘——却也仅仅激起了不少灰尘而已。上杉谦信千里迢迢地跑过来，捞不到一场真正的大仗好打，竟有点学习考察团一般的闲散与无聊。
为了振奋士气，他特意在前线暴露自己的位置，将自己处于敌人的箭石之下；闰三月中，他又特意在镰仓正式就任关东管领。这些手段固然在一定程度上鼓舞了士气，然而随着时间的推移，北条氏的坚墙清野战发生了效力：无法就地筹粮的联军粮道不畅，经常被游击队、山贼们截击，前线的士兵开始出现饿肚子的现象；久围无果、粮昔缺乏，使得士气还是不可避免地衰退了下来。
过了一段时间，成田长泰等人率先出走，许多围观群众就这么散了不少，联军的疲态初现，退兵的呼声越来越响，对峙进入了考验意志的阶段。（“辉虎入相模，一日如鎌仓，谒鹤冈祠。恚忍城主成田长康不恭，举扇拷其面。长康慙愤，逃归即叛。东人多应之”）
在城里闲庭信步的北条氏康时不时西望，神情中透露着焦虑：虽然联军暂时还不能拿自己怎么样，然则自己是被被围方，分散在孤立在几个城池中被动挨打，无法对各种情况做出反应，天知道时间拖久了会对自己有什么不利的变化？
早在联军发动进攻之前，他就邀请两家盟友前来助拳。倒霉的是，今川义元头一年打雁不成反被鹰啄眼，在桶狭间丢掉了脑袋，接手的今川氏真正在收拾残局，这一路援军大体上没啥希望。
至于武田信玄这位亲家，天知道他是怎么想的。
武田信玄怒喝着：“就这么看不起人？唇亡齿寒咱又不是不懂！上杉谦信若是拿下你北条家，越后上野武藏相模伊豆归他家所有，常陆下野上总下总安房从他号令，咱家还有啥戏可唱？甭说信浓，就算是甲斐咱家也守不住哩。”
武田信玄这会儿已经出家当了和尚，正式可称为武田信玄。但是，挂起念珠并不等于他以后就不打诳语，也不等于他以后不再玩权术，若是不能做到说一套做一套，那里能当好领导哩。
当然，武田信玄倒也没有傻到直接出兵支援北条氏的程度，这种损已利人的事儿能少干尽量少干，最好就是不干。他只是叫人在北信浓的海津地区筑了一座城——为了跟上杉谦信在信浓对抗，这城始终要筑的，那是对自己有利的事；筑城也透给上杉谦信一个讯号：你若是还不回来，我可就不客气的端你老窝喽，这事儿，你懂的。
为了进一步显示自己的诚意，同年五月，武田军攻陷割岳城；海津城也前脚接后脚的修筑成功；打着割菱纹旗子的几百名武田兵开始在相模边界上游走——这几百兵在以万人为单位的战场当然没啥作用，同样只是传达另一个讯号：您要不走，我可要来了。
在此困境之下，在前方已经基本无望的情况下，为免后路被抄以及早尽赶回去应对信浓危机，四月，“辉虎班师，关东复皆属小田原”。北条氏又渡过了一场危机。武田信玄不费一兵一卒，解了北条之围，又新增两座城池，在北信浓的争夺中抢到了先手，这种好事，多多做些也不妨。当然，上杉谦信无功而返，含恨而归，矛头必定指向于他。只是就算他无此举动，两位冤家始终要聚头的，这点倒不足为惧。
一五六三年，为了遏制北条氏康对上野咄咄迫人的攻势，上杉谦信重回关东。三家的战争陆陆续续打到永禄九年，除了沼田一城外，其余地方均属北条、武田所有。
一五六四年正月，北条氏与太田氏、里见氏联军爆发第二次国府台合战。北条军先输后胜，利用夜袭击败了里见义弘、太田正资等将。北条氏顺利追击，挺进上总，里见氏岌岌可危。幸得里见义尧还在，在一五六七年三船山合战孤注一掷，击败了北条军，勉强巩固了惶惶的人心，从而取得与北条氏周旋而得保全家族的机会，再也没有与北条氏时争雄关东之意。
一五六八年十二月，武田信玄撕毁了已经维持长达了十五年之久的甲骏相同盟协议，发动诣在吞并骏河的战争。武田信玄一旦拎起屠刀来，连对昔日的亲戚都是那么的六亲不认，仅仅用了不到半个月的时间，就攻陷了骏府。
今川氏真一边大喊表叔别打了，一边含泪出奔远江挂川城。北条氏康竭尽全力亦没有办法为其复国，怒而与武田氏决裂，转与上杉谦信结盟——说穿了，这也算是被迫的，你甲斐三河尾张已经结成了同盟，我岂能不拉一个帮手呢？
武田信玄大哥是宁可我负天下人，容不得天下人负我的脾气，北条氏康居然伙同自己的老冤家跟自己作战，据说还准备切断甲斐的盐道，说咱吃多了盐对肝不好。这还真是反了，咱爱吃多少盐关你啥咸事儿？不教训教训你，天下就不知道是虎厉害还是狮子厉害！
次年（一五六九年）九月，武田信玄攻入北条氏的地盘，在钵形城被北氏条邦打了一拳，在泷山城被北条氏照踹了一脚，没讨到半点便宜，转了一圈后干脆直接杀向小田原城。直到这个时候武田信玄才发现小田原城平日好进，打起仗还真连蚊子都难飞得进，自己只怕不见得比上杉谦信高明得多少，连攻三天，连块城皮都没能蹭得破。
他泄气了：儿郎们，咱们向甲斐进攻前进吧。