孰知翌日，突然天降大雨，且一下就下了半个多月，武后因此中止了出游计划。裴炎靠区区几个家丁，还不至于敢公然打进皇宫，劫持武后的计划宣告失败。不过，因武后的所作所为与当初的吕后太过相似，甚至有过之而无不及，担忧李姓皇室命运的并非只有萧衍一人。李勣之孙李敬业、李敬猷，以及“初唐四杰”之一，《咏鹅》作者骆宾王等人当时恰好因被朝廷贬官齐聚扬州，这几人一经商议，决定起兵讨伐武后，逼迫她将皇位还给李显。还别说，经这几人一通折腾，短短十几日工夫，他们还真的在扬州聚集了一支十余万人的大军，后经骆宾王亲自执笔，又创作了一篇谴责武后乱政的檄文，名叫《为徐敬业讨武曌檄》。因骆宾王才华横溢，这篇檄文写得实在太好，很快广为传颂，一直传到了京城。有趣的是，武后一开始听说有人竟敢反她，气得暴跳如雷，待檄文看到一半，她却微笑起来，整篇看完，更是拍案叫绝，问左右道：“这么好的文章，是谁写的？”有人回道：“骆宾王。”武后惋惜地说道：“此人有这样的才华，却无人向本宫举荐，是宰相们的过失啊！”
武后二十多年的“天后”可不是白当的，就凭这份广阔的胸襟和爱才之心，能与之媲美的“男皇帝”也寥寥无几。当然，赞赏归赞赏，叛乱不得不平，很快，经朝廷动员，由李神通之子李孝逸总督精兵三十万，前往扬州讨伐李敬业。
这是武后的一次豪赌，她任命李姓宗室为主帅，为的是证明自己在废黜李显一事上问心无愧；但同时，也难保李孝逸和当初的灌婴的一样，一出长安就临阵倒戈。事实证明，武后赌对了，本来这一仗不是寻常的战争，决定性因素不是兵力，而是人心向背，打成什么样都难说，没想到李敬业身为堂堂英国公李勣之孙，竟然是个政治白痴，在紧要关头犯了一个决定性的错误—他打着讨伐武后，恢复唐中宗帝位的口号起兵，却没有尽快西进，以获得舆论的支持；反而称金陵有帝王之气，把进攻的矛头对准江东，想谋求割据一方，与朝廷划江而治。那些追随他的士兵见状，知道唐中宗的帝位是恢复不了了，就算打败了李孝逸，只怕当皇帝的也是李敬业自己—谁还死心塌地地继续支持他。于是，李敬业起兵不到三个月便迅速失败，李敬业兄弟、骆宾王等人皆被自己士兵斩下了首级献于朝廷。
李敬业自取其败，不足同情，只是可怜他的祖父李勣也因为其孙的谋反行为被削除一切名誉，甚至被武后掘墓砍棺，剥夺其“李氏”赐姓，恢复本姓“徐氏”。另外，被李敬业连累的还有裴炎，李敬业起兵之初，裴炎对他寄予厚望，再次向武后进谏：“陛下已经成年，却因太后临朝称制，不能亲政，这才使得天下人心不服。如今叛军士气正锐，只要太后把朝政归还陛下，臣相信叛军会很快瓦解。”大将程务挺等人也赞同这一看法。哪知武后得李孝逸来报：李敬业连向长安进军的胆量都没有—谈何士气正锐？武后大喜之余，不经有司审判，便下令将裴炎、程务挺等人皆打入狱中，有人前往探视，劝裴炎道：“宰相大人这又是何苦呢，您一直深得太后器重，只要顺从她的心意，何患不能重新飞黄腾达。何况，此事也是因您而起，若非庐陵王（李显）被废，太后何以大权兼掌内外，再无人可以与她制衡？”
裴炎傲然答道：“我身为宰相、顾命大臣，如果不能主持公道，死又何妨？庐陵王是因自己言语失当被废，与我无关。”
武后听得此言，不久后颁布懿旨，将裴炎、程务挺等人相继处斩。
裴炎是高宗皇帝亲口指定的顾命大臣，之前他还多次帮了武后大忙，纵便其涉嫌谋反，武后处决他一事还是在朝中掀起了轩然大波。至于大将程务挺更是死得无辜，本来大唐北方战场就已吃紧，武后杀了他，等于自毁长城，后突厥南下侵袭大唐边关更加肆无忌惮，朝廷甚至开始讨论该不该放弃北方的部分州郡。唐垂拱二年，公元686年正月，武后迫于内外压力，下诏天下，打算把朝政大权交还于唐睿宗，唐睿宗因其兄李显之鉴，对此拒不接受，数次上表，极力推辞。而在唐朝北方，继裴行俭、薛仁贵、程务挺之后，又有一人及时顶了上来—百济名将黑齿常之。在黑齿常之的指挥下，唐军再一次扭转了不利局面，连续打了两个大胜仗，突厥人一时纷纷皆逃往漠北。
唐睿宗不敢要权，后突厥之患暂时解除，这让武后大松了一口气，也让支持武后掌权的一些野心家看到了更大的利益—什么利益？当然怂恿武后当皇帝，这样他们便是开国功勋。在武后之侄，新任宰相武承嗣的指使下，有百姓上奏朝廷，称从洛水中打捞得一块神奇的白石，石上篆刻有八个大字：“圣母临人，永昌帝业。”经术士解释，此乃昊天上帝降下的神谕。武后大喜，将这块白石命名为：宝图，提拔献石的百姓为游击将军；又令唐睿宗、大唐宗室、外戚、各地都督、刺史皆会集洛阳，随之祭拜洛水，以感谢天神。根据“神谕”指示，武后加尊号为“圣母神皇”，在洛阳接受百官的朝拜。
唐朝的大臣又不傻，见武后把王莽曾玩过的把戏又使出来，知她已有称帝之志。他们最担心的倒不是武后称帝—自高宗皇帝患病以来，武后早已有皇帝之实，他们也习惯了凡事听命于武后；且大唐思想开明，“程朱理学”尚未问世，也没女子一定不能皇帝一说。只是，武后这时也六十多岁了，她还能当多少年皇帝？如果她只是想过一把皇帝瘾，等千秋之后就把皇位还给她的儿子还好说；万一她彻底改朝换代，甚至日后决定把皇位传给她的侄子，比如武承嗣，这…唐朝可就步北周的后尘，被人鸠占鹊巢，一举窃国了。大唐宗室、官员们出于担忧，私下议论纷纷，武后也知反对自己称帝的大有人在，于是设立特务制度，大开告密之门，无论何人，哪怕只是乡野村夫，只要发现有人对自己不满，皆可进京举报，任何官员都不得进行拦阻，相反，还得为他们提供马车和食物；又任用大批酷吏，其中有四人最为出名，分别是：来俊臣、周兴、索元礼、侯思止，专门负责抓捕被人检举的被告，抓捕之后，酷吏们可以不用顾忌被告人的身份（哪怕是皇亲国戚），用任意刑罚对他们进行严刑拷打，若被告人谋反罪名成立，酷吏们有功，若被告人被折磨致死，酷吏们无罪。酷吏们正是凭借这道命令，编造出各种离奇的谋反罪名，发明了各种残酷的刑罚，肆无忌惮地拷打被抓捕的唐朝宗室、官员、将领，一旦入狱，能活着出狱的不到百分之一二，以至于大臣们每日上朝之前，都要含泪与家人诀别。
在武后的鼓励下，告密者一时纷起，大量的无辜者被屈打成招，一年之内，便有十几位李姓宗室被杀，到最后，连正在北方与突厥人浴血奋战的黑齿常之都莫名其妙地被酷吏们逮捕入狱，诬陷他谋反。黑齿常之身为一个胡人，为大唐建立了如此多的功勋，不求回报也就罢了，哪想到竟是这样的结果，他不堪受辱，被逮捕不久即自杀于狱中。事情到了如此地步，见武后依然没有收手的意思，幸存的李姓宗室们出于恐惧，不得不殊死一搏。唐垂拱四年，公元688年八月，琅邪王李冲、越王李贞、韩王李元嘉、鲁王李灵夔、黄国公李撰、东莞郡公李融等唐高祖、唐太宗的子孙互通书信，商议组建联军，一道讨伐武后。结果由于行事不够周密，起兵的具体时间还没有确定好，李冲、李贞二王就急吼吼地率先打出了旗号，向附近郡县发起进攻，李元嘉、李灵夔、李撰、李融等人这时兵马、粮草尚未备齐，皆无法给予支援。武后抓住良机，派兵将这些王爷一一击破，事后，以上诸王皆被武后的爪牙拷打至死。除了李显、李旦两脉，唐高祖、唐太宗的子孙几乎被武后杀戮殆尽。