参考当时的天下形势，这一时期，堪称是北伐的最佳时机，因为石虎死后，赵国大乱，冉闵与羯人、鲜卑人在河北是一片混战；另外，姚弋仲在这一时期去世，他的长子姚襄遵从父亲的遗愿，带着数万羌人军队向东晋投降，被安置在谯城（今安徽亳州）。殷浩如果能够联合这数万羌人，加上归他统辖的七万晋军，足可挥师北上，成为冉闵、慕容恪身后的那只黄雀。结果令人大跌眼镜的是，这一次北伐行动从公元350年开始策划，到公元353年冬天才正式打响—这时，冉闵已死，燕军已完全占领了河北。殷浩不顾形势已变，坚持下令七万晋军北伐中原，并命姚襄为先锋。就在这次北伐途中，殷浩遭到姚襄的伏击，其所部晋军被姚襄擒获、斩杀者达上万人，武器、物资损失殆尽。
殷浩兵败后，只好回朝，痛哭流涕的向司马昱等人谴责姚襄谋反的罪行。姚襄那边，也上书朝廷，自述为什么要临阵倒戈。原来，殷浩自从和姚襄结盟后，他发现这位羌人领袖武艺比自己高强，才华比自己杰出，甚至连口才都比自己好，所以很多晋军士兵都很敬佩姚襄，称他是孙策一样的人物。殷浩嫉妒姚襄的才能，恰好又有人拿“非我族类，其心必异”这番话来劝他，于是殷浩就心生恶念，派遣刺客去暗杀姚襄，想借此轻易吞并他的羌人军队。不想那些刺客见了姚襄后，也被他的风采所感动，反过来把殷浩想暗杀他的计划和盘托出。此后，殷浩见暗杀不成，又想用任命姚襄为先锋大将这样的方式来感化对方，想让羌人军队在前浴血奋战，自己的晋军则远远跟在后面摇旗呐喊。姚襄哪还敢和这样的人合作，于是就在北伐的途中，他回身突然杀了殷浩一个回马枪，一战就让东晋准备了数年的北伐成果化为乌有。
姚襄打败了殷浩后，虽然上书解释，但他与东晋之间的裂缝显然已无法弥补，于是他干脆带着军队北上去了许昌一带，算是反了。桓温不失时机地上奏朝廷，严厉弹劾殷浩身系重任，却多年碌碌无为的罪行，并再次请求由他率军北伐。司马昱迫于朝廷内外的双重压力，这次终于不得不低头，在他的默认下，殷浩被剥夺一切官衔，赶出朝廷，从此东晋内外大权尽归于桓温一人。
公元354年二月，距离殷浩被废作庶人仅过一月，桓温在江陵誓师三军，传檄天下，宣布“收复晋国故地之战”再次打响。由于他在前一战中的出色表现，浑浑噩噩达半个世纪的东晋子民纷纷涌至他的旗号下，山呼海啸，皆愿随他出征。由此，桓温轻易集齐了精兵四万人，在他的带领下，向北方进发。
可是，这时的北方，已不再是殷浩北伐那时的北方，慕容俊手握大军数十万，已在关东称帝，并任命慕容恪为大司马、侍中、大都督、录尚书事，封太原王，这样的强大对手，桓温哪敢去招惹他们？于是，他把目标对准了关中地区，准备先攻取长安，然后徐图进展。
细心的朋友可能已发现：不知不觉中，桓温真的成为了下一个诸葛亮（这里仅指军事方面），他先取蜀中，然后取关中的计划，与诸葛亮在《隆中对》中所提到的军事理论何其相似。再细看他在这次北伐行动中的其他部署：桓温自率步骑四万经荆州北上，直取武关，然后经此转道进入关中；同时他命梁州（三国时期所设，辖益州北部）刺史司马勋从汉中出兵，途径秦岭入关；另外，远在凉州的前凉政权听闻祖国（前凉政权是汉人张氏建立）派兵北伐的消息，也主动派兵参战，以协助桓温牵制陈仓一带的关中守军。
这一番攻势下来，可谓是三箭齐发，比《隆中对》中所计划的“经荆州、益州同时出兵北伐”还多出来一路军队，换作一般的对手哪里顶得住？可巧的是，当时控制关中地区的秦国，正是不一般的对手。这个秦国，又称前秦，为氐人苻洪的长子苻健所建。—昔年石虎死后，赵国大乱，他生前最为依仗的三位名将，作出了不同的选择：冉闵选择留在关东，姚弋仲让儿子姚襄南下降了东晋，而苻洪的后人则来到了关中地区，在这里建立了前秦政权。
公元352年，苻健在长安即皇帝位，正式宣告氐人成为关中之主。这才过了两年，桓温就带着三路大军打过来了，苻健咬咬牙，只好下令前秦也展开全面动员，接战！
结果才一接战，苻健就傻了眼，在民族偶像桓温的带领下，那些一直被他视作绵羊的晋国军队宛如脱胎换骨一样，两军在武关附近才一交手，前秦军队就一败涂地，将领郭敬被桓温部下生擒；苻健不甘示弱，又增发军队前往抵抗，结果秦、晋两军第二次交战，又以桓温大胜告终。
经过这两次战斗，前秦军队已深刻认识到桓温的实力，他们不敢再与晋军正面交战，而是改为退守第二道防线：峣柳（在今陕西省商县西北），想利用山川险阻来拖缓晋军的攻势。结果令他们再次意想不到的是，桓温这次北伐的准备工作做得十分充分，他见前秦大军数万人牢牢地守在峣柳，一声令下：“通往长安的途径多了去了，将士们，随我绕道前进！”
这一绕道，可把前秦军队吓坏了，苻健也只好下令：“太子苻苌、丞相苻雄、淮南王苻生、平昌王苻菁、北平王苻硕，统统随朕出战，无论如何要把桓温拦住！”经他亲自带队，五万秦军与四万晋军，又在蓝田摆下了战场。
被人逼到了这个份上，前秦举国上下，都明白这一战的意义，绝不能再输，再输就全完了。出战的众将之中，淮南王苻生是个独眼的残疾人，别看他只有一只眼，可他身体的其他部位都像是多长了一个，史料中称之：“与野兽格斗，可完胜野兽；与良马赛跑，可完胜良马，无论是近身搏击还是远程骑射，都超绝一时。”于是战斗打响后，这位苻生被苻健委以重任，他带着一队敢死之士，拼了命的向晋军发起冲锋，半日之内即冲入晋军阵中达十余次；桓温对此毫无惧色，他亲自持剑位于阵中，督令全军架开强弓劲弩，对苻生和那些敢死之士进行还击，终于将其击败。苻生战败后，前秦军队早已战心全无，一时间兵败如山倒，苻健仅得以率领老弱残兵六千人逃回长安。