公元222年冬季，永安（在今重庆市奉节县）。
永安即白帝城，为公孙述所建，地处益州最东部，与巫地毗邻。在夷陵之战战败的情况下，此地已是蜀国的东部边境。
半年前，白发苍苍、伤痕累累的刘备率残部退至此地后，便驻扎下来，宣布以该城作为永久行宫，此生绝不返回成都。即便丞相诸葛亮多次派人来请，刘备也不为所动。
“唉，朕无颜再见益州父老啊！”拒绝的背后，是刘备悔恨的眼泪。
可是，悔恨救不了蜀国，事实上，经过夷陵一战，蜀国已经处于灭亡的边缘。大家还记得吧，在这之前，魏、吴两国可是达成了盟约，吴王孙权已向魏文帝曹丕称臣，若这两国此时加强联系，选择瓜分蜀国，那么只怕无须半年，“三国鼎立”便会变成“两国南北对峙”，而刘备反复强调自己所继承的汉社稷，也将随即不复存在。
——谁能拯救蜀国！
——也许只有诸葛亮了！
刘备默默地想道。
很快，蜀国使者宗玮奉刘备之命，踏上了前往吴国的行程，他此行的目的很简单：与吴国结盟，恢复联合孙权，抗击曹魏的策略。
这正是诸葛亮一直以来所致力达成的局面——即便孙权发兵偷袭关羽，强夺荆州，诸葛亮也建议刘备不该与孙权交恶，当以北伐中原、匡扶汉室作为唯一目标。刘备痛定思痛后，决定接受该建议，向现实妥协。
这也正反应了刘备的明君气度，别忘了，当年袁绍兵败官渡后，曾第一时间下令斩杀田丰。而刘备非但听从了诸葛亮的劝谏，将战败的耻辱咽下，主动与仇人结盟；更将另一位也曾劝阻他出征的大将赵云召至身边，仍视之为心腹。
第二年春季，宗玮不辱使命，带着孙权的亲笔书信归来。原来，就在夷陵之战结束后不久，孙权因拒绝向曹丕缴纳爱子作为人质，已与魏国交恶，魏文帝曹丕大怒之余，御驾亲征南下伐吴，最终魏、吴两军沿长江对峙，不分胜负。孙权在竭力抵抗曹军的同时，见刘备长期驻扎于永安不回国中，不知其心意，也担心会陷入两线作战的窘境，故一见刘备有意放弃旧怨、化敌为友，欣然同意。
至此，吴蜀联盟再次成立。
到了三月，刘备病重，自知时日无多，特召诸葛亮至永安，拜其为辅政大臣之首。期间，刘备对诸葛亮道：“爱卿之才十倍于曹丕，必能安定国家，完成大业。——若刘禅之才尚能堪任，爱卿可辅之；若其才干不足，爱卿可取而代之！”又下诏太子刘禅，令他凡事听从丞相，事之如父。——史称“白帝城托孤”。诸葛亮对此感激涕零，在刘备塌前含泪立誓道：“微臣定当竭力辅佐太子，必鞠躬尽瘁，死而后已！”君臣二人分别过了，刘备又一一召见其他重臣，加以抚慰。到了四月，刘备驾崩于永安宫中。
五月，太子刘禅正式登基。继位之初，即加封诸葛亮为武乡侯，兼领益州牧，政事无论大小，皆由诸葛亮一人定夺。
诸葛亮从此登上了蜀国权力的中心，时年四十三岁。但是此诸葛亮，非《三国演义》中那个能呼风唤雨的诸葛亮。回看蜀国的发展史，我们会发现：诸葛亮自从随刘备出山以来，几乎从未涉足过战争，也几乎从未立过任何军事方面的功勋（实在要找的话，他唯一的战功就是以援军的身份，助刘备夺取了益州）。没有火烧博望，没有火烧新野，也没有草船借箭，他一直以来的工作，只是负责外交，以及为蜀国管理粮草，选拨官员，安抚吏民，这一点与萧何类同。
萧何有西汉另外“二杰”协助，因此只需做好分内工作便足够了，可是诸葛亮不行，从刘备去世的那一刻起，守护这个国家的重担，便落在了他一人身上。公元224年，刘备去世后不久，南方便传来急报：永昌太守正昂，已被郡内豪强雍闿击杀！
永昌郡，是益州最西南部的一个大郡，其辖地主要在今天四川省的西南部，并延伸至缅甸国境内。该郡拥有八县，吏民以土著居多，因此随着雍闿作乱，众多当地豪强、土著欺蜀国方遭大败，且先主去世，也紧随其后，纷纷宣布独立。同年，有蜀国牂牁郡太守朱褒，杀前来巡视的朝廷官员反叛；又有越嶲郡夷人高定，在该郡起兵，亦响应雍闿。一时之间，蜀国三分之一的国土，皆脱离了朝廷的控制。
蜀国上下听得此讯，大为震动，因蜀国本就疆土狭小，且精兵在夷陵之战中几乎丧失殆尽，若是正面与叛军厮杀，如何能确保必胜？更要命的是，那些以雍闿为首的叛军在叛变之后，为求自保，竟然一齐挂出了吴国的旗号，宣布向孙权称臣。
按理说，孙权刚与蜀国恢复邦交，永昌等郡又是块飞地（不和吴国接壤），对此不该接受。但是，他偏偏接受了。
乱世的法则，就是盟约无用，弱肉强食，诸葛亮深知这一点。此次雍闿之乱，若不能迅速平定，则益州便和刘璋统治时一样，又成了香饽饽，曹丕、孙权将争相食之。几乎没有战场经验的他，只得先采用另一位辅政大臣李严的建议，派人前往劝降雍闿，并承认其郡守的合法性。
结果这一举措，愈发让雍闿认定蜀国朝廷无能，渐生割地称王之心，遂在回书诸葛亮时，无礼至极。诸葛亮阅过其文书后，也不着恼，随即又选派使者前往东吴，以新君登基为由，向孙权致以问候。
数月后，使者归来，外交成果让诸葛亮还算满意：孙权虽同意接纳雍闿等人，但并无意与蜀国再次交恶，至少，眼下是如此。
那就好了，形势紧迫，此次南征当速战速决。在诸葛亮的部署下，成都城内很快忙碌起来，工匠们连夜赶工，大量制作武器；而三万军队也从各地城邑向成都一带汇集，已是蜀国眼下所能调动的最大规模的军队。到了来年春季，诸葛亮见一切准备就绪，方上表后主刘禅，提议南征之事。刘禅鉴于永昌、牂牁、越嶲三郡偏远，路途坎坷之故，本欲另用其他将领代诸葛亮出征，但因诸葛亮坚持亲自统兵，也只得允准，并安排车驾，送诸葛亮一行至成都郊外。君臣二人分别之际，诸葛亮信心满满对后主道：“陛下大可放心，微臣并非只是一介儒生——昔日年少时，臣自比管仲、乐毅，时至今日，朝廷上下只见微臣效仿管仲治国，未曾见过微臣效仿乐毅治军，因而陛下不信微臣的能耐，欲用其他将领代我出征，也是自然。但此役过后，朝廷上下，将皆知诸葛亮用兵之能，当不在乐毅之下。”说完，他随即麾军启程。