班超彻底平定西域的第二年，朝廷有诏书到，册封班超为“定远侯”，食邑千户（封地位置在汉中境内）。——“班定远”之名，即由此得来。但当那位怀着崇仰之心的使者将和帝的诏书亲手交于班超时，他面前的那位定远将军，已不再是那位可以飞身上马，策鞭向西的绝世名将。白发苍苍的他，与所有眷恋故国的游子一样，面对故乡之人，哽咽着道出了自己的心声：“请回报陛下，班超无日无夜不思念家国，请另寻一人，接替班超之位。”使者回到洛阳，照实说与和帝听了，和帝忙摇头道：“朕正因为知道班超的能耐，故才授他西域都护之职，由他总领西域数十国事务。只恐他人去了，西域得之不易，失去却只在顷刻之间。”竟对班超的请求不闻不问。
班超因见朝廷无召他回朝的任何迹象，只得继续扎根于异域他乡，设置驿站，修筑岗亭，保护商旅，防止叛乱，继续为大汉拱卫这块广阔的塞外国土；同时，他作为一名华夏历史上少有的极具探险精神的开拓者，征服传统的西域三十六国（中国新疆地区）已不能让他感到满足，他将目光放在了经大月氏国再往西去的那些神秘国度上，试图超越张骞，寻找到位于最西方的天涯海角。在他的不懈努力下，此后数年，安息（“欧亚四大帝国”之一，也称“帕提亚帝国”。同期疆域东部与贵霜帝国接壤；西邻幼发拉底河，并控制有阿拉伯半岛东北部临波斯湾的沿海地区。）、天竺（主要指印度、巴基斯坦）、条支（伊拉克境内小国）等国商旅，络绎不绝往中原来，并专有使者朝见大汉皇帝。与东汉建立邦交的西域各国，至此发展到五十余个。
公元97年，因为丝绸之路已然畅通无阻，班超通过各国使者、商旅，得悉经安息国过去，还有一个繁荣、富庶的大国，名叫大秦国（“欧亚四大帝国”之一，史称“古罗马帝国”。同期疆域基本覆盖意大利、法国、西班牙、英格兰，并控制有巴尔干半岛南部、非洲东北部、小亚细亚西部、阿拉伯半岛西北部等沿地中海地区，与安息帝国在幼发拉底河流域东西对峙。地中海相当于其“内湖”。）大秦国极爱中原丝绸，国力也是极强，又盛产夜光壁、明月珠、琉璃、琥珀、香料等奇珍异宝，有意将以上诸物和汉朝进行直接贸易。班超权衡过后，派遣了一位部下，名叫甘英，让他带领一支车队，向西寻找大秦国。
“甘英出使大秦”一事，历来众说纷纭。主要的观点差异有二：第一，甘英出使大秦的具体路线；第二，甘英向东返回时，最后一站的具体位置。经过笔者整理，综合各种观点，对于第一个问题的争论，个人观点如下。
公元97年，汉使者甘英经龟兹国出发，依次经过：疏勒国—蒲犁国—无雷国—监氏城—木鹿城—和椟城—埃克巴坦那城—斯宾国—于罗城。
随后，他便带齐手下，东返向班超复命。
在此注明，以上地名之中，之所以有的是以“国”为标记，有的是以“城”为标记，主要是因为“国”都是小国，而“城”都是大国之城（如木鹿城、和椟城、埃克巴坦那城同属安息国）。为省去一一解释所对应的当代地名的麻烦，更为求方便读者理解，经笔者简化，路线实际如下。
新疆—塔吉克斯坦—阿富汗—伊朗—伊拉克。
于罗城，位于条支国境内。条支国，位于今天的伊拉克境内。经条支国再往西北去，便是大秦；而该国以东，则是安息。甘英等人经过长达上万里的长途奔波后，最终伫立在条支国东南的大海边上。一旁有安息国商人指着前方告诉他：“过了大海，便是大秦国。”
甘英便问：“那我等若乘坐渡船，漂洋过海，不知何时可入大秦？”
商人答道：“若遇顺风，则用三月；若风向不顺，至少需要两年。因此凡是乘船往大秦去的，无不携带三年之粮，方敢登船入海”
甘英又问：“那我等果真备齐三年之粮，是否一定能寻得到大秦国？”
商人再答：“也不一定。此海深处，常有海妖出现，因此常有人丧生海中。”
甘英不再发问，望洋兴叹过后，下令随从向东返回。出使大秦国的使命失败。
史学家们争论的第二个问题由此诞生：那条大海，究竟是哪条海？
参考过条支国的具体位置（位于当代伊拉克境内），在该国附近，有三条海——分别是位于西面的地中海；位于东北的里海；还有一条海，在该国东南，是为通往印度洋的波斯湾。
那三条大海中，哪个最适合通往大秦呢？
地中海通往“大秦国”的腹心，可直达罗马城，可通；里海可通往小亚细亚，随后经大秦人指引前往罗马城，也可通；唯有波斯湾，是南辕北辙，若真由此地出海，通往“大秦国”的最近路线是经：波斯湾—亚丁湾—红海—抵达东北非。然后再经东北非，横渡地中海，方可到罗马。——过程确实如那安息商人说的那样，无三年之粮不得登船入海。万一不小心走错了方向或遭遇飓风，那很可能就向东飘到天竺去了。
因此，安息商人说的极有可能是真话，这个海，便是波斯湾。
但他，其实是个骗子。
甘英抵达条支国时，他距离“大秦国”的距离，事实上已仅剩半条幼发拉底河的距离。条支国位于幼发拉底河的下游，而在该河上游，靠近地中海海岸的那片陆地（今叙利亚），便是大秦疆域。因此从某种意义上来说，甘英在从安息国南下，进入条支国西北边境时，就已距大秦国不过百里之遥。甚至按照常理推测，他应当已能够看见西方有巡逻骑兵隐约地出没。一心寻找大秦国的他，从没想到过这些骑兵其实就是来自于大秦国，因此他甘心受安息商人的蛊惑，最终来到了最不适合通往大秦国的波斯湾海岸（《后汉书》中称之为：西海）。
这确实不是一条合适的海路，加上又有海妖的传说，他毅然地选择回头，选择了失败而返。
在他身后，那位安息商人暗暗地笑了。该国占据丝绸之路东西往来的要冲之上，又善于借此牟利，岂会眼见着“大汉—大秦”建立邦交，兼而自行通商，将他们晾在一边。但他没想到的是，甘英回去之后，才过数年，他竟再也看不到东汉商人的身影了。
公元100年，在见过出使大秦失败，满面风尘返回龟兹的甘英后，班超看着他与随从们经安息、条支、大月氏等国买回的许多异域宝物，只是摇了摇头道：“这些我早已得见过，非是我所要的。”随后不久，怀着莫大失望的他，亲笔上书朝廷，再次请求回国。
“微臣班超，此生不敢奢望再入中原，但求能活着进入玉门关！”
和帝阅过此书，问班超信使，得知他已疾病缠身，恻隐之心大动；再加上班超之妹班昭也上书为兄长求情，汉和帝终肯下诏：西域都护之职，由戊己校尉任尚接替。待任尚据守它乾城定了，班超即可归国。
公元102年，任尚一切准备妥当，持诏书前往它乾城过了，班超便要乘车东返。临行前，任尚特问班超道：“大人在西域已有三十年，虽是身负千钧重担，却举重若轻，安境守边无所不妥。陛下如今既用卑职前来接替，还求都护大人能有所指教。”
班超这边，终究也对身后之事放心不下，默想一阵后，叹道：“那老夫就送你几句话吧。”
任尚忙洗耳恭听。
“水至清则无鱼，政至察则不得人心。望阁下总揽西域大小政务后，能宽以待人，总揽大纲，也就罢了。细小之事，不必一一过问，否则难免引出纠纷。”说罢，他在亲属的搀护下，颤颤巍巍地乘车离去。他走之后，任尚不以为然对左右道：“我道班大人有何奇策，竟是一迂腐老者之言。”竟自仗年富力壮，随即将其劝告抛诸脑后。
班超回到洛阳之后，仅过一月，便因重病去世，享年七十一岁。
班超去世后四年，西域各国因任尚行事暴戾，齐叛汉朝，并发兵围攻西域都护府。随后不久，朝廷被迫撤销西域都护一职，撤戍卫守军于玉门关内，尽数放弃西域。