对于日本人的故态重萌，朝鲜掉以轻心、自食苦果，明朝反而一直抱着高度警惕。内阁首辅沈一贯、礼部尚书张位联名建议在开城、平壤两地“建置重镇，练兵屯田”，以在朝鲜驻扎重兵、威慑倭寇，并且派官员督导朝鲜的战备建设，“择人为长帅，分署朝鲜八道，为持久计”。然而，朝鲜当局以小人之心度君子之腹，以为明朝要重演蒙元在朝鲜设置征东行省、吞并朝鲜国土的故事，所以婉言拒绝，搞得明朝君臣大为恼火。朝鲜人不防倭寇、暗防盟国，直接导致明军驻朝兵力微薄，所以才有开战之初的悲剧，可谓“自作孽、不可活”了。
摊上狼一般狠的敌人，再摊上猪一般的队友，万历帝真是欲哭无泪。但小弟不智，大哥不能无情，明朝还是得替朝鲜擦屁股。册封事件后，万历帝龙颜大怒，立即下旨追究，兵部尚书石星负有领导责任，被撤职逮捕（1599年病死狱中），沈惟敬“聪明反被聪明误”，直接开刀问斩。2月中旬，万历帝又主持朝议，讨论了新的对日军事斗争领导班子人选：以新任兵部尚书邢玠为总督蓟辽保定军务，全盘统筹东征战事；以山东右参政杨镐为佥都御史、经略朝鲜军务，负责筹备前线事务；以宁夏总兵麻贵为备倭总兵官，直接领导东征全军。
其实一开始，万历帝想到的还是李如松。但蒙古察哈尔、科尔沁两部连年进犯辽东，离不开老李看家护院哪。于是他眼光向西，转向了麻贵。和李如松相似，麻贵出身山西大同的名将世家，祖孙三代家族出过八位总兵、三十多名武将，时人誉为“东李西麻”。此前他一直镇守西北边疆，1592年宁夏之战时就是李如松的副手。1594年，他又在陕北的延缓镇击败蒙古卜失兔部，解除了来自河套草原的威胁，被封为从二品的都督同知，再度仅次于因朝鲜战功加封左都督的李如松。
君命一下，麻贵即时从西北边镇动身，于六月抵达朝鲜。朝鲜人先是欣喜若狂，然后就是深深的失望：明军总共只有可怜巴巴的一万五千人！共计提督麻贵所部大同镇兵四千、副总兵杨元所部辽东镇兵三千、副总兵吴惟忠所部南兵四千、游击牛伯英所部蓟镇兵两千、游击陈愚忠所部延绥镇兵两千。
只是巧妇难为无米之炊，万历帝也难办啊。当时辽东边患猖獗，连头号战将李如松也在次年四月战死；西南播州的杨氏又发动叛乱，一直打到1600年才结束。明朝国内形势比第一次朝鲜战争时更加窘迫。面对寡不敌众的恶劣局面，麻贵紧急进行了战略部署，决定摆出前轻后重、梯次防御的阵势：在第一道防线上，对日作战经验丰富的老将杨元驻守南原，游击将军陈愚忠率三千人驻守全州策应，共同扼制日军兵锋；第二道防线，由南军将领吴惟忠、茅国器率步兵四千屯据忠州，控制鸟岭、秋风岭等通往王京的要隘；麻贵亲率万人坐镇王京。他的设想是固守待援，等总督邢玠的主力部队到达后，再从南原、全州发动反攻。
七月初八，杨元率领本部三千辽东骑兵进入南原城，朝鲜政府军、义兵千余人也入城助守。此地位于今天的韩国全罗北道，是一座历史悠久的文化古城，因为诞生了朝鲜民族的戏剧瑰宝《春香传》（地位相当于我国的《梁祝》），所以又被誉为“民谣故乡”、“爱之城”。但就是这座美丽浪漫的文化之都，却因为倭寇的肆虐，即将接受战火的血腥洗礼。
按杨元的估计，朝鲜人又不是吃白饭的，趁着休战和谈应该加强了守备，倭寇再怎么也得花几个月时间攻略南部吧。到时候我大明援军也该到了，我南原骑兵就是反攻的开路先锋啊！但出乎他意料的是，朝鲜人的进步似乎只体现在逃跑速度上，仅仅月余时间，日军接克闲山、泗川、南海、光州等重镇，兵锋已经直抵南原。接到侦察兵的情报，杨元和诸将无不震惊：当面之敌是宇喜多秀家、小西行长、岛津义弘等部，总兵力五万五千人，多达南原守军的十四倍！
俗话说“以一敌十”，已是高手极限，这下一个打十四个，该如何是好？
心急如焚的杨元立派飞骑向全州、王京求援。八月十一日，全州守将陈愚褒回信：我手头只有两千人马，是泥菩萨过河自身难保，老兄您干脆撤退吧！
撤退确实来得及，日军步兵是追不上辽东骑兵的。但南原是明军部署的第一道屏障，不战而逃必致大局崩坏，更何况大明军法严峻，擅自撤退者立斩无赦，与其戴罪而亡，浑不如马革裹尸！杨元下定了死战之决心。既然要打，理论上讲辽东骑兵利于野战，但南原地形特殊：城外有小白、富兴、智异三条山脉交汇，又有蟾津江环绕纵流，是一个典型的山区盆地。如此山川交错的促狭地势，决不利于辽东骑兵纵横驰骋。所以，他决定在城外挖三道壕沟，沟后竖立尖桩栅栏，并把随军火炮搬上城头，全军凭沟依城、分阵拒守。
八月十二日，五万多日军合围南原，随即以车轮战展开连续不断的猛攻。明军死战不退，血战五天五夜，杀伤日军六千余人。但辽东骑兵的装备不利于守城，人数又居于绝对劣势，逐渐失去防线，而麻贵从王京派来的援军牛伯英部队还远未抵达。十七日凌晨，日军集中两万精锐再度强攻，终于突破城门，大明和朝鲜守军宁死不屈、巷战到底，几乎全军牺牲，只剩三百名骑兵护卫杨元突出重围而去。日军也没料到代价会如此惨重，兽性大发屠杀了全城数千平民。南原失陷的同时，毛利秀元部队也攻破了朝鲜军防守的黄石山城。各路倭寇残暴肆虐，一路三光，日本随军僧侣庆念的《朝鲜日记》描述道“沿途凡见白衣者，不论老幼尽皆斩首，其惨状任何地狱图中亦难以见到”。两路日军合军十万，攻击全州。陈愚衷可不想打这种无望的战斗，立即弃城北撤。九月初，日军又占领公州，王京的大门再次呈现在日军面前。王京一片慌乱，史载“官民逃散，渐遗空城”。朝鲜王室措手无策，决定迁都平壤，手里没兵的麻贵也深感危机，开始考虑放弃王京。