李奕之乱爆发次月，公元346年十一月，桓温就上表朝延，请求征伐成汉。出人意料的是，他竟然不等朝廷批准，就即刻领军出征了。
擅自出兵，这可不是闹着玩的！如果打不赢，桓温的下场不是死于蜀中战地，就是回国被追究擅自出兵的重责，因此有进无退。这个自断后路的决断，颇有项羽破釜沉舟、韩信背水一战的意味。
实际上，除了决一死战的勇气，桓温的断然行动也是无奈之举。因为首辅大臣何充已在该年正月去世，桓温失去了朝中的最大靠山。接掌朝政的会稽王司马昱开始着手牵制何充一党，绝不会爽快批准桓温西征成汉的奏议，而另一辅政大臣蔡谟是个保守派，在当徐州刺史时就一直反对北伐，其他大臣也认为成汉建国已久，巴蜀又有三峡天险，难以逆流仰攻。这次又是桓温的发小刘惔独发议论：“他一定能攻下巴蜀。我俩年青时常一起赌博，他从不对没有把握的赌局下注！”
西征成汉之战，确实是决定桓温一生命运的赌局。只是命运的轮盘，是否会指向他呢？
当年岁末，桓温率军登船，进抵三峡天险。长达数百公里的三峡水道，蜿蜒于大巴山脉的崇山峻岭之间，两侧峭壁森然、直耸云天，江中激流汹涌、暗礁密布，随处皆是一夫当关、万夫莫开的险关要塞，以至于五千年来，能够通过三峡进占巴蜀者，寥寥无几也！如三国英雄刘备面对暗弱之刘璋，也只能以盟友之名骗开关门进入四川；而抗战之时，日军虽然横行中国，却历时四年之久也不能打通三峡防线，奈何不了近在咫尺的陪都重庆。自负豪气绝顶的桓温，此时亲眼目睹三峡之艰险，也不由心惊胆寒，抱着赴死的觉悟叹道：“既然要当忠臣，就不能作孝子了，如之奈何！”
万幸的是，成汉竟然没有在三峡凭险据守。其实这早在桓温算计之中：为平定李奕之乱，成汉的三峡守军已尽数调往成都，沿途关塞形同虚设，此时不取，更待何时！历经千难万险，桓温的船队终于通过三峡，进入今天的重庆地区。
正所谓“巴山蜀水”，巴国源流的重庆一带自古号称山城，地势险要，向来是巴蜀重镇，也是争夺全川的要害之一。中国历史上，但凡入侵巴蜀者，常常可以轻松攻占西部的成都平原，但必在西部的重庆山地陷入旷日持久的攻坚战。南宋时，纵横天下的蒙古铁骑就受挫于重庆各地的山区城堡，数十年不能攻克，连大汗蒙哥也战死于今天重庆合川的钓鱼城下。不过，因为成汉政府实行“僚人入蜀”政策，贵州的僚人部落沿着黔江北上入蜀，首当其冲的就是重庆地区。几十年下来，僚人反成了当地的主流族裔，直到隋唐之世还被视为僚人之地。到了成汉后期政局动荡时，僚人趁机作乱，瘫痪了成汉的当地政权组织。因此，桓温在重庆山地并未遇到成汉政府军的有力抵抗，而散沙一盘、各自为战的僚人部落也构不成多大麻烦。
公元347年二月，晋军逼近成汉统治的腹心成都平原。当时从川东山地进入川西平原，有两条路径：一是北路，即北渡青衣江进占犍为郡城，然后沿平原坦途直趋成都；二是南路，即沿着川南丘陵的崎岖小道，再翻越彭模一带的大山迂回到成都南面。成汉朝廷认为晋军远道劳顿，兼有攻城器械，只能走北路坦途，于是急派大军北上狙击。不料桓温反其道而行之，抄南路小道攻占了彭模城（今四川彭山东南、岷江东岸)。但从彭模往前有山河阻隔，晋军辎重器械无法通行，诸将就建议分兵两路南北俱进。部将袁乔进谏道：“我军万里远征，只能聚力于一处，决战于一地，分兵则必然导致军心离散”，力主轻装疾进，以精锐主力直捣成都。
袁乔之言有理，但也有高风险：一是不带攻城器械怎能攻破坚城成都？二是主力远行之后，留守的偏师能否守住彭模？只要有一个条件不成立，晋军就反成瓮中之鳖。出乎众人意料的是，从不打无把握之战的桓温，这次却毅然采纳了袁乔的险招。
要说起来，这恐怕和桓温的早年经历有关。据《世说新语》记载，桓温年青时欠了赌场一屁股债，走投无路之际，竟然斗胆向当时的赌王袁耽求救。袁耽虽然正为母亲办丧事，却仗义地陪桓温去了赌场。见桓温搬来救兵，赌场老板还嘲笑道：“你找来的人总归不会是赌王袁耽吧？” 说罢开赌。袁耽旁若无人，豪气地下了百万一局的巨大赌注，赢钱之后还对冷汗淋漓的赌场老板高喊道：“你竟然连我袁耽都不认识吗！”
袁耽此举此情，丝毫不输发哥电影里的赌圣风采！
桓温自然铭记下袁耽的恩义，等他发达之后，就提拔袁耽的侄子袁乔、侄孙袁宏为官。这两后生也很争气，一武一文，堪称桓温手中双璧。如今见袁乔力陈奇计，桓温一咬牙关：你伯父是逢赌必赢的赌王，你小子总归沾点他的基因吧，那我就信你的再赌一次！
于是桓温留下参军孙盛、周楚领一支偏师留守彭模，亲率主力只带三日干粮直扑成都。桓温出发后，成汉卫将军李福果然袭击了彭模，但孙盛等人早有准备，不但浴血奋战力保退路不失，还成功地牵制住了成汉的这支精兵。而桓温以破釜沉舟之势，一路上三战三捷，击溃了镇南将军李权的狙击部队，进抵成都郊外。此时渡江北上的成汉军队听说晋军走了南路，赶紧掉头回京，两军就在成都郊区不期而遇。狭路相逢勇者胜，成汉北路军没想到晋军如此神速，误以为成都已经失守，竟然不战自溃。桓温趁势围城。
成汉君主李势去年底刚打赢了一场围城战，自信满满地决定出城迎战。两军在成都城外的河桥决战，绝地反击的成汉军终于爆发出强劲的战力，巴氐人的尚武血气重新附体。在敌军的疯狂进攻下，晋军前锋受挫，参军龚护战死，纷飞的流矢甚至射到了桓温的坐骑前。正当苦战不支之时，盼着鸣金收兵的晋军官兵竟然听到了冲锋的鼓点！原来是袁乔心知兵退如山倒，就劝说桓温下令击鼓，以做最后一搏。
退了会被军法处死，进攻至少还落得个烈士名号，娘娘地，拼了！哭笑不得的晋军指战员们鼓足余勇，在袁乔的率领下发起决死冲锋，不但打退了成汉军的攻势，还一直反攻过河，用火箭射击点燃了成都的城门。李势一看运气不再重来，顿显软蛋本色，领着王公贵族们一溜烟逃出城去。城内士民早就盼着王师重来，立即打开城门，热烈欢迎桓温进城。
由于激烈的社会矛盾，所以成都一丢，各地蜀人就踊跃响应晋军，成汉在各地的统治很快土崩瓦解。在蜀中只留驻了一个月，桓温就收到了李势的降书，并把成汉宗室一族迁到了京都建康。处事谨慎的桓温考虑到荆州空虚，为防范羯赵石虎“螳螂捕蝉，黄雀在后”，就留下益州刺史周抚镇守蜀中，自己率军回镇江陵（今湖北荆州市）。
捷报传来，朝野震撼。建康的高门权贵们不得不低下高傲的头颅，承认了桓温的强者地位。公元348年，朝廷以平蜀之功，升桓温为征西大将军、开府仪同三司，封临贺郡公。
赢得赌局的桓温，战利品不仅是权位，还有美人。他把李势的妹妹收为姨太太，百般宠爱，却惹得南康长公主醋意大发，她颇有孙尚香的巾帼英豪之风，带着几十个丫环提刀去杀。只见李姨太正在梳头，长发垂地、肤如白玉，楚楚可怜道：“国破家亡，我也是苟活至今。若你杀我，正合我心愿。”说得南康长公主潸然泪下道“你这个小姑娘，连我见了都心生怜爱，何况我们家那老东西呢”，从此二人和睦相处。
由于地理和气候原因，自古以来四川、汉中是为一体，但魏晋攻灭蜀汉后，故意分而治之，把汉中地区从益州独立出来，另行设立了梁州。桓温回师之后，周访担任益州刺史，亲王司马勋出任梁州刺史。不久后冉闵灭胡，苻氏领着氐族退回关中建立前秦，司马勋从梁州北伐前秦，不敌而回。十多年后，司马勋举兵叛乱，与朝廷争夺益州，最后前秦苻坚坐收渔人之利，乘机攻占巴蜀。但蜀人士族经常联合僚人举兵反秦，还向东晋朝廷求援，导致前秦始终无法利用巴蜀进攻东晋腹地。淝水之战后，东晋再次收复巴蜀。东晋末年，桓温的儿子桓玄篡位称帝，蜀中望族谯氏趁机割据建国，很快就被刘裕攻灭。从刘裕建立刘宋王朝开始，中国进入南北朝时代，益州牢牢掌握在南朝手中，直到东魏叛将侯景渡江作乱，南梁大乱，西魏才趁机夺占益州，然后又顺江东下攻占荆州。