这位庞萌庞大人，在忠诚柔顺的外表之下，却隐藏着一颗桀骜不逊的野心。“胸有城府之严，心有山川之险”，正是庞萌为人的写照。他表面上对刘秀顺从，实际上却包藏祸心。
对于故主更始帝刘玄，庞萌一直念念不忘，对于刘秀取而代之一直是心怀不满。更为重要的是，庞萌生性多疑，心思缜密。在他看来，刘秀对他的所谓“器重”，不过是帝王笼络群臣的常用手段而已。他觉得，自己是中途投靠刘秀的“贰臣”，而不是他的老臣。别看刘秀现在说的好听，一旦将来他翻脸不认人，自己还不是人家案板上的肉？虽然刘秀在近两、三年来接连取胜，统一中原的趋势日趋明朗。但是，在庞萌看来鹿卢死谁手，还很难说。刘秀的这个洛阳朝廷，将来的前途究竟如何，现在还很难定论。
为了保全身家性命，他一直在用“巧言令色”伪装自己，准备伺机而动。对于庞萌的真实面目，刘秀一直没有看清楚。反而认为庞萌对自己忠心耿耿，甚至准备把自己的儿子托付给他。以刘秀之明察洞彻，而心怀鬼胎的庞萌却能够得到如此高的评价，足见其道行之深。
庞萌反叛的经过是这样的：
建武五年春二月，刘秀下了诏书，任命虎牙大将军盖延为徐州方面军主将，以平狄将军庞萌为副将，前去讨伐董宪。
按照汉时诏书的书写习惯，一般格式如下：“制诏×××、×××：正文”。一般是只提官爵与某人的名，而不提姓。比如，关于派盖延、庞萌出兵的诏书，一般来说，开头应该这样写：“制诏虎牙大将军（盖）延、平狄将军（庞）萌：云云”。但是，不知是刘秀有意为之还是一时疏忽，刘秀在开头只提到了主将盖延的名字，而没有提到庞萌。
本来就疑神疑鬼的庞萌，心里产生了某些想法。他据此认为：这肯定是盖延在背后说了自己的坏话！否则，为什么皇帝没在诏书中提到我的名字呢？他心中不安，心想：如果照这样发展下去，一旦他刘秀统一中原，我庞萌作为更始旧臣，还有活路吗？干脆，老子反了！再不反，就没有机会了！
庞萌反叛后，立即举兵攻破彭城，生俘楚郡太守孙萌，准备将其杀掉。孙萌手下的郡吏刘平大哭伏地，哀求庞萌请以身代孙萌死。庞萌不许，令士兵举刃砍杀，孙萌身中刀伤，昏迷过去。刘平大惊，飞速爬在孙萌身上，为其阻挡利刃。刘平身中七创，血流如注，一样地昏死过去。庞萌见状，也被深深地感动了，于是下令士兵：“此义士也！留下他们吧！”叛军离开之后，刘平醒来，放声大哭。他摸了摸孙萌的鼻子，发觉还有气息，强忍剧痛，坐在一边守候。过了一会，孙萌苏醒过来，感觉口渇，喃喃地说：“水，水……”此刻，到哪里去找水，刘平就把自己创口上流出的鲜血让孙萌喝！孙萌喝了几口血，神志清醒了，侥幸活了下来。
庞萌夺取了彭城，又率军飞速而出，奇袭驻扎在附近的虎牙大将军盖延。此时，盖延尚不知庞萌已经叛乱，毫无防备，被庞萌打得大败，几乎全军覆没。盖延率领少数残部逃出，北渡泗水河，凿坏岸边的船只，拆毁桥梁，以阻拦庞萌的追兵。最终，总算是阻挡住了庞萌的进攻。但是，盖延虽然侥幸逃出，但是他的军队却差不多损失殆尽，几乎是仅以身免。庞萌获胜之后，率军继续越过泗水北进，一路沿着微山湖北上，连陷留县、广戚、湖陵，杀入东平国境内之后，又攻破了橐县（东平县），直逼任城，将桃聚团团围住。
从庞萌的路线来看，他的意图很明确：将汉军驱逐出东平国，打通与甾川郡首府剧县的联络，联合张步集团，与汉军继续周旋，以做最后的抵抗。
消息传来，在蒙城坐镇指挥诸路汉军的刘秀，对此感到异常震惊，他简直不敢相信自己的耳朵：不会吧？是不是搞错了？庞萌怎么可能反叛？他厉声道：“速去探明详情！”
几日后，确切消息传来：庞萌进入东平国之后，自称“东平王”，派人南下与董宪联合，互通声气，引为外援，全面与刘秀对抗！刘秀听了，气的双手颤抖，手指直打哆嗦，半天说不出话来。令他感到匪夷所思的是：庞萌仅仅是因为诏书中没提到自己的名字，竟然临阵造反！他心想：“看来，朕真是瞎了眼，误把贼子当忠良！这次，丢人丢到家了！”
原因查明之后，堂堂的大汉天子刘秀，悔恨不已，深感颜面无光，十分难堪。他将身边的诸将集齐，满面通红，恨恨地道：“诸位！朕常以为庞萌是社稷之臣，打算在朕百年之后委以重任！诸位将军，你们不会笑朕昔日之言吧？！庞萌老贼，自当千刀万剐、举族覆灭！厉兵秣马，到睢阳回合！”诸将听了，个个面面相觑，又见刘秀盛怒不息，无人再敢说一句话。
盛怒之下，刘秀决定再次御驾亲征。他严令大司马吴汉、汉忠将军王常﹑前将军王梁﹑捕虏将军马武﹑讨虏将军王霸以及逃走的虎牙大将军盖延限期赶到东平国任城县（今山东省济宁市东南）。这次，刘秀为了挽回颜面，真是发了狠，亲自披挂上阵，以主将的身份号令全军讨伐庞萌。
庞萌现在正在围攻的桃聚，是任城县境内的一个小城，也叫做桃城。桃城虽小，却是任城县的门户。而任城县，则是东平国的南大门。当时，桃城汉军见庞萌来攻，立即派人飞马向刘秀求救。
当时，从中原战略上看，刘秀想要通吃张步、董宪这两条“孤龙”，最好的办法就是将其分割成互不连接的两部分，各个击破。然而，庞萌的反叛，使得张步、董宪这两条“孤龙”，有着“连片”的可能。
此刻，刘秀虽然在火头上，焦躁烦乱，但是他并没有被气糊涂。他非常清楚：一旦桃城失陷，任城必危。任城若继续陷落，则东平国全境不保。如此一来，庞萌就会与张步南北联络，再加上东海郡的董宪，三人势力联成一片，其势将会不可收拾。这样一来，统一中原的目标又将变得遥遥无期。已经打了整整七年了，还要打多久才算完？一想到这里，刘秀就感到更加烦躁。根据前线的奏报，必须立即出兵，以解桃城之围。
可是，由于大司马吴汉等人迟迟不至，他手下只有几千名近卫亲兵，如何能够去解桃城直围？
就在刘秀苦思对策之际，南边的董宪又出现了新情况。起初，董宪听说刘秀御驾亲征的消息，心中大恐，为了确保老巢兰陵的安全，他急忙率刘纡、苏茂、佼强诸部放弃了下邳，退守兰陵，准备死守城池。不料，庞萌反叛的消息传来，使他心中重新点染了希望。
为了做最后的挣扎，他以攻为守，令苏茂、佼强为主将，点齐大军三万北上，直奔桃城去协助庞萌攻城。苏茂、佼强赶到后，与庞萌兵合一处，共同急围桃城。在蒙城的刘秀，得报之后，再也坐不住了。他紧急下令：放弃一切辎重，只带少许口粮，亲率轻骑三千，轻装前进，星夜来援。经过一天一夜的急行军，刘秀亲率汉军日行二百里，终于赶到了东平国的亢父县。到了此地，距离桃城只有七十里了。当时，随行的文武百官，屁股被马鞍磨出了血，叫苦连天。士兵们也是一样，人困马乏，再也无法继续前进。文武官员觐见，劝谏刘秀：“陛下！臣等实在是走不动了！士卒也是疲惫不堪，望陛下今日留宿此地，明日再走不迟！”刘秀不许，厉声断喝道“桃城若失，任城难保！兵贵神速，再敢多言，立斩不赦！”
于是，全军继续前进，又走了十里，终于抵达任城县境内，距离桃城只有六十里了。刘秀一入境，火速派人打探。一会儿，探马回报：“启奏陛下！桃城还在我军手中！”刘秀听了，这才放下了心。他传令三军：“安营！就地休息！”
次日清晨，围困桃城的苏茂、佼强两部听说汉军来援，亲率精锐士卒前来挑战。汉军诸将见敌军前来，纷纷请战。刘秀不许，他一面高挂“免战牌”，，以避其锋。一面严令士卒们好好休息，养精蓄锐。
此刻，敌军有数万之多，而汉军只有数千轻骑兵。众寡悬殊，显然是难以克敌。刘秀先派人接近桃城，散布自己亲自来援的消息，以激励守城官兵的士气。另外，他火速派人到附近各地，去召集主力汉军前来会战。
几日之后，探马打听到大司马吴汉等人的军队在东郡集结，他急令使者飞驰去召他率部前来。对于苏茂、佼强两部的挑战，他一概不理，坚守不出。
此刻，庞萌、苏茂、佼强等人会合后，士气大振。又见刘秀逡巡不战，必然有异谋。为了赶在汉军主力抵达之前取得主动，他们除了留下少数兵马警戒刘秀所部以外，集中主力，向桃城汉军发动了猛烈的攻击！但是，他们的进攻遭到了桃城之中的大汉守军顽强抵抗。庞萌、苏茂攻击了整整一天，也没有拿下城池。