北周宗室多次想趁机杀死杨坚，都督李圆通常常严密保护，北周宗室无隙可乘，无法得手。
十月，杨坚又诛杀了五王之一的陈王宇文纯及其儿子们。
十二月二十日，杨坚又诛杀了代王宇文达、滕王宇文逌及其儿子们。
至此，五王全部被杨坚清除，宇文泰的儿子们也都死掉了。
杨坚辅政之初，他自己的地位尚不稳固，因此，对黄公刘昉、沛公郑译非常礼遇，给二人赏赐了很多财物，假装把二人视为自己的心腹，对二人是言听计从，二人的权势也迅速膨胀，被人称为“黄、沛”。但等到二人推辞不当监军后，杨坚开始对不满起来，逐渐疏远了他们，高颎从军中回到朝廷后，受到杨坚的宠信。当时，虽然平定了尉迟迥，但司马消难、王谦还没有被消灭，杨坚仍忧心忡忡，可是，刘昉、郑译却自恃功劳，无所顾忌。刘昉整日无所事事，饮酒昏醉，经常误事，杨坚遂任命高颎为相府司马，取代了刘昉。杨坚不便公开废黜郑译，暗中命令部下不得向郑译请示汇报，郑译整日坐在办公室，却无事可做，遂诚惶诚恐找到杨坚，叩头谢罪，并请求辞职。杨坚念及旧情，对其劝慰一番，仍让其留任。
在清除五王的同时，杨坚又进一步巩固了自己的地位。八月，北周朝廷任命汉王宇文赞（周静帝宇文阐二叔）为太师，申公李穆为太傅，宋王宇文实（周明帝宇文毓第三子，过继宇文震为子）为大前疑，秦王宇文贽（周静帝宇文阐三叔）为大右弼，燕公于寔为大左辅，神武公窦毅为大司马，齐公于智为大司空，九月，又以小宗伯杨惠为大宗伯。九月十日，北周朝廷将周静帝的皇后、司马消难之女司马令姬废为平民。司马令姬远离了祸福无常的宫廷，后来，她改嫁给隋朝司州刺史李丹为妻，过起了寻常日子，一直活到唐太宗贞观年间。九月二十八日，杨坚任命世子杨勇为洛州总管、东京小冢宰，统辖原北齐全境。三十日，他又废除左右丞相，自任大丞相。
十二月十二日，杨坚以周静帝的名义下诏，在北周时期改为胡姓的全部又改回汉姓，杨坚也从原来的普六茹坚改称杨坚。第二天，北周静帝又下诏晋升杨坚为相国，总百揆，去掉都督中外、大冢宰称号，进爵位为随王，以安陆等二十个郡为随国，享受向皇帝汇报时不称名报姓的待遇，给予九锡之礼。杨坚认为随字藏着一个“辶”，有随之而走的意思，为了让自己的基业世代相传，他只接受了隋王爵位和十个郡。
到这一年（即北周静帝大象二年，公元580年）年底，距离周宣帝宇文赟死去仅仅过去一年零十个月，周静帝宇文阐名义上的外公（宇文阐不是杨丽华亲生）杨坚就已经做好了篡夺北周皇位的一切准备工作了，杨坚取代北周只差了一个程序而已。
第二年（公元581年）一月，北周朝廷下令改元为大定元年，二月四日，杨坚才正式一股脑接受相国、总百揆、九锡之礼，开始设置隋国的文武百官。六日，北周静帝宇文阐又下诏晋封随公王妃独孤伽罗为隋王妃，世子杨勇为太子。同月，开府仪同大将军庾季才劝说隋王杨坚应以当月的甲子日（即十四日）应天顺民，接受上天的任命。太傅李穆、开府仪同大将军卢贲也劝说行动。于是，北周静帝宇文阐（时年九岁）下诏要将皇位传给时年四十一岁的外祖父杨坚，宣称自己将离开皇宫，住在外面。十四日，周静帝又命令兼太傅杞公宇文椿（宇文导第三子，周静帝同族叔父）手捧文书，大宗伯赵煚携带皇帝玉玺，将皇位让给了杨坚。杨坚头戴远游冠，接受文书、玉玺，改戴白纱帽，身穿黄袍，登上了临光殿，再改穿皇帝龙袍、戴上冕帽，接受百官的朝贺，宣布大赦，改元为开皇元年。命人手持奏表到南郊祭祀上天，并派遣少冢宰元孝矩代替世子杨勇镇守洛阳。元孝矩是北魏汝阴王拓跋天赐的曾孙、元修义的孙子，是西魏孝武帝元修的堂叔，当初，他看到宇文泰将要威胁到西魏江山，曾要与其为敌，后来宇文泰为侄儿宇文护娶了元孝矩的妹妹为妻，对两家关系骤然亲密起来。等到北周建立后，宇文护辅政，元孝矩更是春风得意，宇文护被周武帝宇文邕杀死后，元孝矩也受到牵连，被流放到益州。元孝矩在益州屡立战功，又被晋升为益州总管司马。杨坚看重元孝矩的门第，为世子杨勇娶了元孝矩的女儿为妻，对其非常宠信。
少内史崔仲方劝隋文帝杨坚废除北周设置的官职，恢复汉魏官位，杨坚同意了，于是，隋朝设置了太师、太傅、太保（“三师”），司徒、太尉、司空（“三公”），又设置了尚书省（国务院）、门下省（监督院）、内史省（即中书省、立法院）、秘书省（图书档案馆）、内侍省（宫廷管理局）五省，御史台（检察院）、都水台（水利部）二台，太常（祭祀）等十一个寺（部门），左右卫（左右禁卫军）等十二府（司令部）。又设置了上柱国到都督等十一个档次的荣誉军职，以犒赏有功将领；特进到朝散大夫等七个档次的荣誉文职，以授予德高望重的文武官员。改过去的侍中称号为纳言。任命相国司马高颎为尚书左仆射，兼纳言，相国司录虞庆则为内史监，兼任吏部尚书，相国内郎李德林为内史令。
二月十五日，杨坚追尊父亲杨忠为武元皇帝，庙号太祖；母亲吕氏为元明皇后。十七日，立王后独孤伽罗为皇后，太祖杨勇为皇太子。不久，又封周静帝为介公，北周残存诸王全部降为公。
杨坚辅政之初，杨丽华虽然并没有插手，但因“儿子”宇文阐年纪尚小，担心大权被其他外戚夺去，听说父亲辅政了，也心中暗喜，后来，杨丽华知道父亲心存不轨，非常愤怒，言语之间常常透露出反感之意，等到杨坚篡位后，杨丽华更是悲愤异常。杨坚在自己的女儿面前难掩羞愧，改封其为乐安公主，过了很久，又想让她改嫁，但杨丽华发誓不从，杨坚也只好作罢。
北周从公元557年建立，共存在二十五年，经历了孝闵帝宇文觉、周明帝宇文毓、周武帝宇文邕、周宣帝宇文赟、周静帝宇文阐五位皇帝，至此灭亡。