六月二十日，南陈宣毅将军司马湛陀攻克了北齐新蔡城（确址不详，南梁在淠水县侨置新蔡县，在今安徽省霍山县东北）。南梁设置镇兵将军、翊师将军、宣惠将军、宣毅将军代替东汉以来的东、西、南、北四中郎将。
六月二十八日，黄法氍终于攻克了合州（今安徽省合肥市），
六月二十九日，吴明彻也攻克了北齐仁州（今安徽省灵璧县东南）。
15、宣帝北伐（2）
七月四日，北齐朝廷派遣尚书左丞陆骞率领两万军队解救齐昌（今湖北省蕲春县），齐军从巴水、蕲水之间进军，遭遇南陈西阳太守周炅率领的部队。周炅留下羸弱之兵正面迎击敌人，他自己则亲率精锐从小道迂回到齐军的背后，突然发起进攻，大破齐军。周炅攻克了北齐巴州（今湖北省黄冈市）。
七月五日，吴明彻率领大军推进至峡口（今安徽省凤台县西南），攻克了淮河北岸齐军堡垒，南岸敌军弃城而逃。淮河以北的绛城（今安徽省五河县）、毂城（今安徽省灵璧县西南）的百姓纷纷响应南陈北伐军，他们杀死北齐守将，向陈军投降。
吴明彻下一步进攻的目标就是淮河重镇寿阳。寿阳不论是对南朝，还是北朝都非常重要，寿阳不仅扼守淮河中游，而且其地适宜屯田，是北朝南下、南朝北伐的理想战役策源地，尤其是对南朝的存亡至关重要，正如顾祖禹在《郡国利病书》上说的那样南朝“守江之计，必得淮南以为战地”。北齐巴陵王王琳与扬州刺史王贵显驻守寿阳外城，吴明彻判断王琳刚刚进入寿阳，人心不稳，应当立即组织进攻，七月二十三日，陈军趁夜对寿阳外城发起了猛攻，外城陷落，齐军退守寿阳相国城和金城（即内城）。二城均在寿阳城内，相国城为刘裕北伐时所建。
与此同时，各路陈军势如破竹，捷报频传，北齐淮河防线崩溃。
八月二日，北齐山阳城（今江苏省淮安市）投降。九日，盱眙城（今江苏省盱眙县）投降。十九日，南陈戎昭将军徐敬辩攻克了海安城（今江苏省东海县境内）。青州东海城（今江苏省灌云县）投降。
九月一日，北齐阳平城（今安徽省灵璧县）投降。九日，南陈高阳太守沈善庆攻克了马头城（今安徽省怀远县东北）。十一日，北齐安城（今湖北省黄冈市西）投降。十三日，南陈左卫将军樊毅攻克了北齐广陵的楚子城（今河南省息县）。二十九日，南陈鄱阳内史鲁天念攻克北齐黄城（今湖北省武汉市黄陂区东）。十月二日，北齐郭默城（今江西省九江市东北）守将向南陈投降。
北齐朝廷又以皮景和为领军大将军，率领数十万大军南下救援，齐军推进至柤口（《水经注·沭水》称，为柤水入沭水之口，地在今江苏省沭阳县、宿迁市之间），由于淮北等地百姓纷纷响应陈军，皮景和顺便消灭了陈瑄、郑子饶等变民，等到吴明彻包围寿阳后，北齐朝廷又下诏命令他与贺拔伏恩等将一起救援。当时陈军连战连捷，声威大震，齐军尉破胡刚刚惨败，皮景和吓得不敢南渡淮河，驻扎在淮口（即颍口，颖水入淮口），不敢南进半步。在北齐后主连连下诏催促下，皮景和等人才勉强渡过淮河，距离寿阳三十里，数十万齐军仍然不敢前进。
吴明彻在淝水上修筑堤坝，倒灌寿阳城，城内传染病爆发，死去十分之六七。眼看寿阳唾手可得，可是齐军却已来到城外，陈军众将都非常担心，说：“坚城尚未攻克，敌人援军又来了，该如何是好？”吴明彻却说：“兵贵神速，可你们看敌人却安营扎寨，不敢前进，自己挫伤自己的锐气，我一眼就看出他们无能为力！”十月十三日，吴明彻下令总攻，陈军从四面八方朝寿阳扑来，一举就攻下了寿阳，生擒北齐将领王琳、王贵显、扶风王可朱浑孝裕、尚书卢潜等人，送往京师。见寿阳已经陷落，皮景和赶忙率军北撤，丢下的驼马辎重不可胜计。
王琳仪态高雅，轻财爱士，为人忠义，名望甚高，吴明彻军中不少将士都曾是王琳的部下，王琳被擒后，不少人唏嘘流泪，不敢仰视，争着替他说情，送上路费。吴明彻担心有变，送走王琳后，又派人追上，在寿阳东北二十里的地方杀死了他。王琳的死讯传来，军中哭声震天动地，有一位老汉手持酒肉在尸体旁祭奠，他悲痛欲绝，放声大哭，最后将残留在地上的鲜血刮去带走；百姓们不论见过没有见过王琳的，听到这一消息后，无不伤心落泪。王琳的人头被悬挂于建康街市示众。一个月后，在王琳的旧部朱瑒的恳求下，陈宣帝答应将他的人头又送回，将王琳埋葬在寿阳八公山边，安葬当天送葬的有数千人之多。朱瑒又从小路逃归北齐，寿阳人茅智胜等五人冒着生命危险，偷偷将王琳的尸体挖出，秘密送回了邺城，北齐朝廷追赠王琳为开府仪同三司、录尚书事，谥号忠武王。
十月十五日，北齐朝廷又派一万人进抵颍口，樊毅将其击退。十九日，北齐又派兵救援苍陵（寿阳与颍口之间），又被陈军击败。后主因皮景和安全撤离，胜任其为尚书令。
寿阳失陷后，后主高纬十分担忧，可是，穆提婆、韩长鸾二人却不以为意，消息传来时，二人正在赌博，听后仍没停下来，只是淡淡地说了声：“本来就是他家的东西，任他拿回去。”二人又开导后主说：“即便是我们失去了整个黄河以南地区，仍不失为一个龟兹国，真正可惜的是人生苦短，只应及时行乐，发什么愁啊！”后主身边的一群佞臣们七嘴八舌，随声附和，后主听了，顿时转忧为喜，照旧饮酒作乐起来，下令在黎阳（今河南省浚县）修筑堡垒，真的打算丢掉黄河以南了。
十月二十四，陈宣帝下诏将寿阳作为豫州的治所，以黄城（今湖北省武汉市黄陂区）当作司州的治所。陈宣帝又任命黄法氍为征西大将军、合州刺史；他还任命吴明彻为都督豫州、合州等六州诸军事，车骑大将军，豫州刺史，派谒者萧淳风前往寿阳，在城南修筑高台，举行盛大的就职典礼，当时，吴明彻手下有二十万将士，旌旗招展，铠甲曜日，吴明彻登上高台接受任命，仪式庄重肃穆，全军将士都引以为豪。陈宣帝设宴款待徐陵，对他说：“爱卿可谓慧眼识英雄。”徐陵离开坐席，叩拜道：“全是圣上独断于心，非为臣之力。”
占领寿阳后，陈军并没有停下攻势。
十月二十六日，在经过了五个月的围困后，陈军将领湛陀终于攻克了齐昌（今湖北省蕲春县）。
十一月十二日，北齐淮阴（今江苏省淮阴市）守军也向陈军投降。十八日，陈军威虏将军刘桃枝攻克了朐山城（今江苏省东海县）。十九日，樊毅攻克济阴城（确址不详，疑在今江苏省盱眙县境内，《太平寰宇记》称，古济阴城在淮陵县东二里）。二十七日，鲁广达进攻北齐南徐州（北魏旧名、北齐改为东楚州，治所在今江苏省宿迁市），并顺利将其攻克。陈宣帝任命鲁广达为北徐州刺史，镇守此地。
十二月四日，北齐谯城（北齐谯州治所在今安徽省涡阳县）守军投降。不久，陈将任忠又攻克了霍州（今安徽省霍山县）。
此时，陈军已经越过淮河，进入淮北地区，兵锋直指北齐徐州治所彭城（今江苏省徐州市）。北齐朝廷命令皮景和率军驻扎在西兖州（河南省滑县），作为黄河以南各路齐军的总指挥。
北齐北徐州（今山东省临沂市）的变民纷纷起兵，响应陈军，逼近州城。北齐北徐州刺史祖珽下令大开城门，命令士兵们走下城墙静坐，严禁居民擅自在街道上行走，一时间城内鸦雀无声。变民军不知就里，怀疑城内居民已经逃完，只剩下了一座空城，遂放松了警惕。祖珽突然下令城内军民擂起战鼓，大声呼喊，变民军顿时吓得四散而逃。不久，变民军又重新集结起来，向州城逼来。祖珽命令录事参军王君植率军出战，祖珽也亲自出马，指挥部队朝变民军的阵脚射箭。变民军都听说祖珽是个双目失明的瞎子，认为他自己肯定不会出战，谁知见他竟然出现在阵前，不觉大惊，遂不战而退。穆提婆明知北徐州危在旦夕，但他想借刀杀人，始终不发兵救援，祖珽只好率领孤军奋战，一边战斗，一边固守，与变民军激战十几天，终于保全了州城。不久，祖珽就去世了。
陈宣帝征召安州（今湖北省安陆市）刺史周炅入朝商议。过去，南梁定州（湖北省麻城市）刺史天龙升归降陈朝，仍被留任定州刺史。等到周炅入朝后，天龙升献出南陈长江以北六州、七镇投降了北齐，北齐朝廷派遣历阳王高景安率军接管。陈宣帝下诏任命周炅为江北道大都督，统率诸军前去讨伐，诛杀了天龙升，将高景安击退，又收复了全部失地。