斛律光被杀的第二个月，南陈使者就来到了长安，八月，北周派使者来到南陈，同月，陈宣帝颁布《班宣兵法诏》，条制十三科，作为“师出以律”的标准。与此同时，陈宣帝宣帝召集群臣商议伐齐事宜，当时，很多人都提出了反对意见，唯独镇前将军吴明彻强烈要求北伐。宣帝对群臣说：“我主意已定，你们只用推荐一个元帅就行。”大家认为中权将军淳于量在军中地位很高，于是一起签名推荐了他，尚书左仆射徐陵却说：“不然。吴明彻老家就在淮南（吴明彻是秦郡【今江苏省六合县】人），熟悉那里的风俗，况且，此人的指挥才能，当世无双。”又争论了很多天，一直决定不下来。都官尚书裴忌说：“我赞同徐仆射。”徐陵应声说道：“不仅仅吴明彻是一员良将，裴忌也是一位非常优秀的副将。”
太建五年（北齐后主武平四年、周武帝建德二年，公元573年）三月十六日，也就是在北齐毒死兰陵王高长恭两个月前，陈宣帝下诏晋封吴明彻为侍中、都督征讨诸军事，以裴忌为监军，率领十万陈军北上讨伐北齐。陈军兵分两路：右路吴明彻朝秦郡（今江苏省六合县）杀来；左路都督黄法氍向历阳（今安徽省和县）杀来。
四月八日，南陈前巴州刺史鲁广达率领陈军在大岘（今安徽省含山县东北）与齐军会战，鲁广达率领的陈军大破齐军，西线陈军首战告捷，与此同时，吴明彻率领的东线陈军也进抵北齐秦州（即秦郡）。涂水流经秦郡注入长江，北齐人在涂水中埋下大量木材，构筑木栅，阻挡陈军战舰。四月十六日，吴明彻命令猛将程文季率领勇士清除木栅，吴明彻率领大军紧随其后，包围了秦郡。程文季是程灵洗的儿子，他非常勤勉，在军中总是黎明即起，一直忙到深夜，每次作战总是担任前锋，北齐人对他十分忌惮，称其为程老虎。
北齐朝廷商议对策。封辅相请求发兵迎战，开府仪同三司王紘（曾在兰京刺杀高澄事件中挺身而斗的那位）说：“我军屡屡失利，人心不稳。如果再在长江淮河方向用兵的话，恐怕北方的突厥和西面的周军会趁机而来，则大事去矣。不如轻徭薄赋，与民休息，让朝廷内外和睦安定，自然会天下归心，我们需要通盘考虑，岂只限于对付南陈一个？”高阿那肱说：“同意王大人的坐到南边。”北齐群臣大多都坐到了南边，但最终后主不从。
赵彦深私下向秘书监源文宗询问对策：“敌人猖狂到如此地步，老弟曾任秦泾二州刺史，熟悉江淮间的情况，你说该怎么办？”源文宗回答：“朝廷的精兵肯定不会交给众将很多，众将如果只率领数千人马，不过是人家的小菜。大王深知尉破胡的人品，战败是迟早的事。朝廷对待淮南，就像是对待一支草箭一样毫不在意。我的想法是给予王琳全权，让其自行在淮南招募三四万人，王琳本是南方人，与他们风俗习惯相同，那里的人肯定会死心塌地为他效力；而我军的边防军则驻扎在淮河以北，这样一来，肯定能够守住淮河南北。况且，王琳与南陈朝廷势不两立，肯定是不会投降陈顼的，这个道理非常明显，我认为这是上策。如果对王琳不能推心置腹，另外派他人牵制他，反而会加速灾祸的降临，千万不能如此。”赵彦深叹息说道：“老弟说的的确是克敌制胜的良策，但是，我已与他们争吵了十天，没人听从，国事已经到了这步田地，还能说什么呢！”二人遂相对流泪。源文宗是源子恭的儿子，源师的父亲。
北齐做出如下部署：
西路，北齐后主高纬派遣历阳王高景安率领五万步骑救援，在小岘（在大岘以西）构筑城池固守；
东路，又派遣开府仪同三司尉破胡、长孙洪略救援秦州。
兵来将挡。
西路，黄法氍派遣左卫将军樊毅分兵驻扎在大岘，四月二十五日，两军合战，陈军再次全歼了齐军。
东线，北齐开府仪同三司尉破胡、长孙洪略出师时，北齐朝廷又以侍中王琳（与萧庄一起投降北齐的那位梁将）随军一起南下。王琳对自己的亲戚说：“今年太岁在东南，岁星又在斗牛分野，太白星已经很高了，这些天象都对客军有利，我们将丧师失地。”他又对尉破胡说：“陈军非常精锐，应当稳扎稳打，千万不要轻易出战。”但尉破胡不听。齐军从军中挑选出身强力壮的猛士作为先锋，组成苍头、犀角、大力等队，人人身高八尺，膀大腰圆，力大无穷，又有一个来自西域的胡人，精于骑射，箭无虚发，陈军非常忌惮。四月二十六日，齐陈两军在石梁（今安徽省天长县西北，北齐泾州治所）遭遇，等到两军交战之前，吴明彻对巴山太守萧摩诃说：“如果能杀了那个西域胡，肯定会重挫敌人的士气，你像关羽、张飞一般勇猛，去斩杀颜良去吧！”萧摩诃说：“请告诉我那个胡人的相貌，我为大人取下他项上人头！”吴明彻遂召来认识那位胡人的俘虏，称那位胡人身穿降红袍，手持桦皮弓，弓的两端有骨头装饰。吴明彻派人前去查看，果然见那个胡人就在对面齐军军中，他亲自给萧摩诃倒了一碗酒，萧摩诃一口喝下，飞身上马，径直杀入齐军阵营。那位胡人挺身走出阵前十几步，只见他弯弓搭箭，正要向萧摩诃射来，说时迟那时快，萧摩诃抖动猿臂，远远掷来一只飞镖，正中胡人的面门，当场倒地而死。齐军中又跳出十几位大力猛士，萧摩诃一人独战十几位猛士，又一一将其斩杀。齐军看到凶神恶煞一般的萧摩诃，无不吓得屁滚尿流，陈军趁机进攻，齐军大败，尉破胡狼狈而逃，长孙洪略战死。王琳单人匹马逃回彭城（今江苏省徐州市），北齐朝廷晋封他为巴陵郡王，下令他折返寿阳（今安徽省寿县），就地招募军队抵御陈军，又任命卢潜为扬州道行台尚书。
四月二十九日，南陈南谯太守徐槾攻克了石梁城。
五月四日，北齐瓦梁城（今江苏省六合县西）投降。
五月八日，北齐阳平郡（确址不详，约在江苏省宝应县境内）也向陈军投降。
五月九日，徐槾又率军西进，攻克了庐江城（今安徽省霍山县）。
吴明彻分军西进庐江，大约是为了屏护黄法氍的侧翼，因为，此时的黄法氍所部正全力以赴回攻历阳（今安徽省和县）。陈军用战舰、投石车将历阳团团包围，不分昼夜发起了猛攻。北齐历阳守军请求投降，黄法氍暂停了攻势，但齐军却出尔反尔，继续固守。黄法氍大怒，他冒着瓢泼大雨，亲自率军攻城，用拍杆朝历阳城墙投掷巨石。在陈军的猛烈打击下，加上大雨冲刷，历阳城墙崩塌，五月十一日，陈军占领历阳，并将齐军将士全部斩杀。而后陈军乘胜北上，北齐合肥周边守军望风投降，黄法氍勒令陈军不得劫掠，他亲自安抚齐军将士，与之盟誓，而后，将其送回。
五月十四日，北齐高唐郡（确址不详，胡三省注称，今安徽省宿松县）投降。
五月十六日，陈宣帝下诏命令南豫州刺史黄法氍将治所从姑熟（今安徽省当涂县）迁至长江对岸的历阳（今安徽省和县）。
五月二十日，南陈南齐昌太守黄咏克攻克了北齐齐昌（今湖北省蕲春县）的外城。
五月二十一日，南陈庐陵内史任忠攻克了东关（今安徽省含山县西南）东西二城，乘胜又占领了蕲城（今安徽省巢湖市居巢区）。二十三日，又攻克了谯郡城（今安徽省巢湖市东南）。同日，固守一个多月的北齐秦州城（今江苏省六合县）终于投降。
五月二十八日，北齐瓜步、胡墅二城（均在六合县境内）投降。陈宣帝以秦郡为吴明彻的家乡，命令准备太牢（牛羊猪各一），令其回祖坟祭拜，场面煞是隆重。
六月，南陈郢州刺史李综率军攻克了滠口城（今湖北省武汉市区内）。
六月十日，任忠率领陈军攻克了合州外城（今安徽省合肥市）。
六月十五日，北齐淮阳（今地不详，疑在今安徽省凤阳县一带）、沭阳（确址不详，一说为今江苏省沭阳县）守将均弃城而逃。
六月十八日，南陈程文季再度攻克北齐泾州（即石梁城，今江苏省天长县西北），并实施屠城。徐槾在四月二十九日已经攻克了石梁城，可能又被齐军夺回，此时程文季又将其夺回。