泰始七年四月，宋明帝病情突然加重，进入弥留状态，当时，内外群臣都看好建安王刘休仁，内廷主书以下官吏纷纷前去东府刘休仁那里，联络刘休仁的亲信，以期在宋明帝驾崩以后能全身避祸，一些在宫中值班无法分身前往的人都是心惊肉跳的。宋明帝早有杀刘休仁之心，此时又发现了这种情况，内心更为厌恶，于是，在五月一日，宋明帝下诏召刘休仁入宫，刘休仁入宫后，宋明帝并没有接见他，而是下令：“今晚你暂时在尚书下省（国务院宫外办公室）休息，明早再来。”当晚，宋明帝就派人拿着毒药逼迫刘休仁喝下，临死前，刘休仁骂道：“主上取得天下，是谁的功劳？！孝武帝诛杀兄弟们，子孙灭绝，你如今又如此这般，大宋社稷岂能长久！”刘休仁死时39岁。宋明帝担心有变，拖着病体，亲自登上了端门城楼，刘休仁死后，才下诏称：“刘休仁身为宰相，却妄自生疑，采信小人之言，内怀不轨之心，韬光养晦，无缘无故地假装愚蠢。由于近期我身体不好，朝廷内外都忧惧不安，刘休仁图谋逼迫禁卫军，发动叛乱。朕念及兄弟手足之情，不忍交付司法部门公开处理，下诏让其说明情况。刘休仁既羞且愧，畏罪自杀。我回想起来，情不自禁，可宽恕他的两个儿子。每当想到家国多难，灾难又发生在宰相身上，不禁感慨不已。”有关部门又上书旧话重提，将已死的刘休祐与刘休仁并提，称二人早已暗中勾结，结党营私，图谋不轨，刘休祐死后，其生母邢太妃进行巫蛊咒诅。刘休仁趁着皇上病重，密谋发动叛乱，我们要求将刘休仁追降为百姓，户口从皇室中清除出去，将其子流放边地。刘休祐依法处理。将邢氏打入大牢，依法处理。”宋明帝下诏说：“邢氏一介匹妇，愚蠢狂妄，不足惩处。刘休仁降为始安县王，食邑一千户。追废刘休祐为百姓，十三个儿子全部流放至晋平。”

宋明帝诛杀刘休仁之后，晋升尚书右仆射袁粲为尚书令，以新任吏部尚书褚渊为尚书左仆射。他又担心会引起连锁反应，又专门给各地方镇大员和朝中重臣下诏，详细说明了事情的经过，他说道：“刘休仁突然去世，你们还不知道内情，现在我将来龙去脉一一告知大家。先说刘休祐。刘休祐贪婪恣肆，为法律所不容，他已经成为西方数州的蝗虫，敛财的手法卑鄙无耻，到了让人无法接受的程度。我多次接到王彧、褚渊、沈攸之等人的报告，陈述他的罪恶，但我考虑到兄弟之情，不忍将其正法，我还每每痛恨孝武帝兄弟之情淡薄，亲眼所见刘休祐那时的困苦，他的日子才刚刚转好，我更是不忍再加罪于他，所以，这才将他调任为南徐州刺史，希望他离朝廷近些，能改过自新。等到当上南徐州刺史后，还没等到赴任，依然糊涂残暴，为百姓之害，不能再让他活下去了。刘休仁还是有点见识的，身为宰相，又与我兄弟之情很深，关系很好，因此，我曾与他提到过刘休祐的种种不端。刘休祐盘算我与刘休仁关系亲密，肯定知道我内心的想法，又想到听听刘休仁的话，肯定对自己有好处，因此，给刘休仁送上了很多财物，结好刘休仁。刘休仁性格软弱，容易被人说服，两人的关系遂密切起来，寝必同宿，行必共车，我给刘休仁说过的私密之言，遂全部泄露给了刘休祐。我与刘休仁关系甚深，根本不曾怀疑过他，总想着自己可能一时疏忽，无意之间说出些什么，另有他人耳闻。刘休祐死后，我询问他身边的人这才知道都是刘休仁泄露的。听到这一情况后，我整日懊恼伤心，心神为之萎靡不振。刘休仁还给刘休祐说过这样的话：‘你只用阿谀逢迎即可，只用如此，自然会安全。我就经常用此办法，很有效果，你只用试试，看有用没有？’刘休祐听从后，开始给我送上了很多礼物，言语总是虚情假意。刘休祐死后，刘休仁与其之间的内情我都知道了。不过，刘休仁也没有什么罪过，君王与宰相之间本为一体，我的内心也没有什么猜忌。刘休祐贪婪愚蠢，为天下之人所共愤，他摔死，可以说是上天为民除害，我剩下的兄弟不多，更应相互友爱信任。刘休祐生平凶狠无赖，我担心刘休仁前去哭吊会生出祸祟。我当天本来打算也去哭吊，后来也取消了。为了刘休仁面子上好看，我就将他召入宫，可是，他接到诏书后竟然大为惊恐，入内拜辞杨太妃（刘休仁生母），颜色异常，等到入宫后，杨太妃突然派人前来探察，从此日复一日，刘休仁开始与我产生了隔阂，而我却并不知情，自从刘休祐死后，我两次驾临刘休仁家，吃喝一整天，进入刘休仁的内室，也没有一点提防之心，相反，刘休仁却心生畏惧。我在春天的时候，总是出外射猎野鸡，刘休仁清闲无事时，也经常去射猎场，或者我让他陪伴我去，每等到早晨，刘休仁总会对身边的人说：‘我又多活了一天了。’对内室姬妾们也常说：‘我出门以后也不知道什么时候就死了，如果一旦死后做鬼，也不再娶你了，娶了你，恰恰会败了家。’刘休祐死时，天已向晚，我射野鸡，刚从射猎场内出来，刘休仁骑马跟随在身边，突然就停在了半道上。我派人询问缘由，说：‘肚子痛，骑不了马了。’当时，诸王的车辆都停在朱雀门内，天色已黑了下来，无法从远处召来车辆，装载我衣服书籍的车辆就在近处，我就下令把这辆车取下皇帝专用的装饰，目的是让这辆车拉他。我过去就知道他身体怕冷，听说他肚子痛，我想肯定是遇了寒，就命令太医去府中拿来供奉我喝的高粱姜茶，赏赐给他服下。太医送来后，刘休仁突然大惊失色，对身边的人说：‘今天算是完蛋了！’他身边的人回答：‘这上面的封条有御用师傅的名字。’刘休仁就让身边的人先喝，他身边的人喝下后，他还不相信，只勉强喝下一点。妄自生疑，比比皆是。过去，他总是五天十天向杨太妃问安一次，自从刘休祐死后，每当我召见他，他必定先入内拜别，好像要永诀一样。刘休仁历来亲自处理建安国的文书，二月中，史承祖带着文书让其处理，他突然说：‘我这里还有许多现成的文书，不用再给我拿来。’我还象过去那样，却不被他相信了，他的内心已经不安，就生出恐惧，以情理推断，就不再会生出什么善心了。刘休仁过去曾参与南讨，因此，与宿卫将帅们都很熟悉，过去出入宫廷，与诸位将帅们连句话都不说，自从我前几天身体不适以后，刘休仁入宫见到这些将帅们，有的才认识几天，无不和颜悦色，对大家抚慰一番。过去，我的病情非常危急，不愿意与外人见面，外间传闻四起，刘休仁想确知我的身体状况，让昙度和尚和劳彦远屡屡请求拜见，其目的就是探察我的饮食起居。他们请求的事情并非一些紧急事务，但我也不以为意。我与刘休仁的感情实在太好了，从小我们就在一起玩耍，很多爱好都相同，在艰难时期，我们也曾同甘共苦，刘休仁当南讨的统帅，又立下了大功，这我都铭刻在心。但刘休仁对我产生了很深的怨恨，身边的小人又从中撺掇，生下隔阂以后，他内心也不再安宁。大概祸害与灾难出现的原因，都是思想没有觉悟。他的内心，别人实在是无法揣测，确实没有别的办法，我自己反复沉思闷想，不得不做出了近日的处理办法。兄弟之间的感情自然是有厚有薄的，刘休祐死后，我虽然也悼念不已，但依然可以用道理来说服自己节哀；等到刘休仁死后，我的悲哀非常深，常常痛哭，不能自己。这些琐碎之事又不可能写在诏书上，担心人们无法理解，还想着保存他的儿子们。因此，诏书上不得不假称他有率兵谋反的阴谋，这不是事实。特此向大家通报。”