到太元二十一年，孝武帝与司马道子兄弟之间似乎和好了，然而，就在这一年的上半年，却出现了一件十分奇怪的事情。一向是司马道子心腹的中书令、兼中领军王国宝，却突然开始主动向孝武帝示好了。史书给我们合理的解释是：王国宝素来骄纵不法，屡次被御史中丞褚粲弹劾，王国宝素来讨厌尚书左丞祖台之，一次，他借着酒劲，大发酒疯，竟然端起盘子乐器砸向祖台之，祖台之吓得不敢说话；他在自己家修建的斋房，竟然与皇帝的清暑殿相仿，王国宝深知孝武帝对其十分讨厌，所以，这才疏远司马道子，而投向了孝武帝的怀抱。对于孝武帝而言，王国宝投向自己，无疑削弱了司马道子在中枢的地位，这是孝武帝想都没有想到的，因此，孝武帝很快就接纳了王国宝，并将要给自己的二儿子琅邪王司马德文娶王国宝的女儿为妻。与此同时，司马道子在朝廷之上，当面斥责王国宝，并用佩剑朝王国宝扔去，大家都知道两人之间的关系从此决裂。东晋朝廷就在这种平静而又十分诡异的气氛中迎来了一件惊天动地的大事——时年35岁的孝武帝司马曜突然驾崩了！
在此之前，司马曜似乎已经有了某种不详的预感，在前一年的七月，彗星从须女星座扫过，到哭星座消失。孝武帝看到以后，心中十分不快，他在华林园（今南京鸡鸣寺附近）举酒遥祝说：“彗星啊，我敬你一杯酒，从古至今，哪有活到万岁的天子呢！”另外，太白星连年在白天出现，地震、水旱灾害一桩接着一桩。而孝武帝沉湎于美酒，他的身边又没有能规劝他的人，因此，很少有清醒的时候。除了孝武帝本人，还有一个人也有一种奇怪的预感，此人就是王珣，王珣兄弟与谢氏离婚，琅邪王家遂与陈郡谢氏两族形同水火，孝武帝起用王珣初始目的是为了削弱谢氏，谢琰母亲去世的时候，当时有人说应该依照太傅谢安的礼仪安葬，王珣当时是尚书仆射，估计拖延不办，最后，谢琰等不到朝廷赏赐的辒辌车，就自己制作了一辆安葬了母亲。王珣被孝武帝起用以后，即加入到了孝武帝一党，成为孝武帝在朝中依赖的一个重要力量。在孝武帝去世前几天，王珣突然梦见一个人给了自己象椽子那么大的巨笔，王珣醒来之后，就对人说：“这是即将有大手笔之事的预兆。”不久，孝武帝就暴崩了，孝武帝去世以后的讣告等，都出自王珣之手。
在孝武帝的后宫中，张贵人是他最宠爱的妃子，后宫所有的人都畏惧她。到这一年的九月二十日，孝武帝在后宫饮宴，身边的美女和乐队全部到齐，当时，张贵人已经三十岁了，孝武帝看着如花似玉的美女们，对张贵人开玩笑说：“按照你的年纪，也该被废了，我更喜欢年轻的女人。”张贵人听后十分恼火，但是，她强压怒火，隐忍不发，晚上，孝武帝再次大醉，就睡在清暑殿内。张贵人将孝武帝身边的亲随们全都灌醉，打发他们离去，然后，命令婢女用被子捂住孝武帝的脸，活活地将其捂死。孝武帝被杀之后，张贵人又拿出重金，贿赂皇帝身边的人，对外宣称皇帝是中了邪，暴死了。
孝武帝的太子司马德宗，是一个比晋惠帝还要傻的傻子，不仅是一个傻子，而且天生还是个哑巴，连冷热饥饱自己都不知道，吃饭、睡觉都不能自理，因此，孝武帝的死竟然没有人过问，也没有人深究。最后，张贵人竟然逃出深宫，下落不明了。
从孝武帝死前死后东晋朝廷上出现的一系列不同寻常的情况来看，孝武帝被弑也许会是一场蓄谋已久的阴谋，而这一阴谋则来自于司马道子一党。一是据《晋书·五行志》、《天文志》的记载，孝武帝死后，社会上纷纷流传张贵人弑杀皇帝的传言，那么，宫禁之事，外面的平民百姓如何能够得知？广布流言，而又不追究凶手，这件事情本身就十分奇怪。二是王国宝与司马道子关系甚深，这不仅仅是因为王国宝个人与司马道子的交情，更重要的是司马道子的王妃就是王国宝的堂妹，这种姻亲关系怎是一时毫无征兆就了断的呢？而且，在孝武帝死后，司马道子立即与王国宝和好如初，不仅如此，司马道子还比以往更加信任王国宝了，以王国宝为尚书左仆射，管理官员任免，加后将军，丹阳尹，司马道子还将东宫的部队全部配给王国宝指挥，而且，王国宝也比孝武帝生前更为专横跋扈，这就令人十分费解，也让人不由得怀疑，司马道子“内堂掷剑”一幕，是否正是两人演给孝武帝看的双簧呢？目的是，让王国宝更能轻易地进入内廷。过去，王国宝曾经借助尼姑勾结陈淑媛，因此，如今他运作于后宫之中，也不是没有可能。《魏书·司马睿传》载王恭抗表讨王国宝之言曰：“先帝暴崩，莫不惊号，而国宝觍然，了无戚容，夜乃犯阙叩扉，求行奸计，欲诈为遗诏，矫弄神器。”这更令人生疑。三是，在这一年的五月，司马道子突然任命散骑常侍刘该担任徐州刺史。吴廷燮的《东晋方镇年表》认为，司马道子于太元二十一年九月安帝继位以后，解除了徐州刺史的职务，而《资治通鉴》则将刘该任徐州刺史的时间，定为五月份，以为《资治通鉴》记载可能有误，但是，也不排除《资治通鉴》另有所据。刘该，今本《晋书》无传，据学者考证，他是彭城丛亭人，彭城丛亭刘氏是淮河两岸著名的士族。刘该当原属于北府将领，后投靠了司马道子。当时的北府旧将大多在淮河两岸，北府首领刘牢之则驻屯在彭城，因此，兖州刺史王恭并无多少可资依靠的北府兵。司马道子任命刘该为徐州刺史，镇守鄄城，也许就是利用刘氏在淮北的影响力，拉拢北府旧将，这一举措当属为因应即将到来的危机事件，而提前采取的对京口王恭的预防性行动。四是史书称当时司马道子昏惑，司马道子之子时年十六岁，司马元显专权，因此对此事没有任何追究。其实，从司马道子的一系列举动来看，他其实在权力之争中，一点都不糊涂，比如，据《世说新语·言语》“谢景重女适王孝伯儿”条，司马道子的长史谢重，是谢安的二哥谢据的孙子，谢朗的儿子，谢重又是琅邪王廙之子王胡之的外孙，谢重娶了陈郡袁质的女儿，而他的女儿嫁给了王恭的儿子，谢重本来是司马道子的长史，被弹劾免职，王恭就任命他为自己的长史兼晋陵太守。可是，司马道子与王恭已经结怨，而谢重身上有琅邪王家、陈郡谢氏、太原王家、陈郡袁氏等士族多重色彩，因此，司马道子不想让王恭得到谢重，就又将谢重任用为谘议参军，表面上是表示挽留，其实是为了离间谢重与王恭之间的关系。如此深谙官场角力之术、又心细如发的司马道子，很容易让人感觉他其实不过是用醉酒来掩饰自己而已。
东晋在位时间最长（在位24年）的皇帝孝武帝司马曜就这样死去了。第二天，即太元二十一年九月二十一日，纯正的白痴司马德宗继位，史称晋安帝，二十三日，就有部门上书说，会稽王司马道子应该进位为太傅，扬州牧，假黄钺。于是，白痴下诏，以司马道子为太傅，摄政，朝中不论大事小事全都由司马道子决定。
在孝武帝时期，尤其是谢安执政时期，东晋社会相对安定，生产有所发展，据说，梁山伯与祝英台的故事就发生在此时期，但是，据《晋书·刘隗传附刘波传》记载，刘波曾经上书，指出，当时的社会 “利竞滋甚，朋党比周，毁誉交兴，钻求苟进，人希分外。见贤而居其上，受禄每过其量，希旨承意者以为奉公，共相赞白者以为忠节。”“今政烦役殷，所在凋弊，仓廪空虚，国用倾竭，下民侵削，流亡相属。略计户口，但咸安已来，十分去三。”“陛下虽躬自节俭，哀矜于上，而群僚肆欲，纵心于下，六司垂翼，三事拱默，故有识者睹人事以叹息，观妖眚而大惧。” 说的是当时的社会风气很坏，国库空虚，百姓贫困，流离失所。