王敦的亲信钱凤曾经建议杀掉郗鉴，可王敦却说：“郗鉴是儒雅之士，名气很大，怎么能杀掉！”于是，将郗鉴放回京师。到本年冬11月，王敦以自己的哥哥征南大将军王含为征东大将军、都督扬州江西诸军事，接替了郗鉴的位置。
从王敦上表建议让司马绍的亲信、内兄庾亮担任中领军，将郗鉴放回京师等方面看，王敦最初似乎只是要大权独揽，而并无处心积虑地要颠覆政权，正如吕思勉先生说的那样：“王敦乃一妄人……敦之为人，盖残贼而傲狠，……实非夙有叛志，不过傲狠之习，为其君所不能堪，君臣之间，因生嫌隙；嫌隙既生，既不肯屈己求全，又不能急流勇退，遂至日暮途远，倒行逆施耳。”
五十、诛杀周氏
虽然王敦、王导兄弟二人，都在不同的场合表示了对杀害周顗的痛惜，但是，我们却不能太当真。
王敦将周顗杀死以后，派人假惺惺地去吊唁周嵩，周嵩回答：“亡兄是天下人，他被天下人所杀，吊唁什么！”王敦一直耿耿于怀，只是担心打击面太大，所以，没有加害于周嵩，引用为自己的从事中郎。周嵩对哥哥的死也一直不能释怀，因为自己与王含是儿女亲家，在众人之中曾经大言：“王应不应该统兵。”我们知道，王应是王含的二儿子，过继给了王敦，周嵩这样说，明显就是跟王敦过不去。
从永昌元年4月，王敦移营姑熟到这一年年底之间，王敦与朝廷之间大体上没有出现很大的波澜，王敦的所为也基本上属于专权的范畴和布局的阶段。与此同时，北方的青州曹嶷和西北的秦州陈安分别被石虎和刘曜所灭，而属于东晋的偏远交州，也进行着剪灭割据的军事行动。早在晋愍帝建兴三年（315年）的时候，交州刺史顾秘去世，顾秘的儿子顾寿被推举为代理刺史，但是，却被帐下都督梁硕所杀，迎立陶咸为刺史。当时，王敦曾想利用窃据广州的王机，将梁硕平定未果。陶咸死后，梁硕就此迎接过去的刺史修则的儿子修湛为交州刺史，割据一方。到了永昌元年（《晋书，王谅传》记作永兴三年，永兴年号为西晋司马衷的年号，且只有两年，误，今从《资治通鉴》），也就是在王敦拿下建康以后，任命自己的亲信武昌太守王谅为交州刺史，临行之际，王敦对王谅说：“修湛和梁硕都是国贼，你去了以后，就杀掉他们。”王谅入境以后，修湛就退到了九真（今越南境内）。广州刺史陶侃派人将修湛骗去见王谅，王谅命令修湛的随从不得入内，于是，将修湛逮捕。当时，梁硕也在王谅的屋内，梁硕说：“修湛是前刺史的儿子，即使有错，也不至于要诛杀。”王谅说：“这不关我的事，是上峰的命令。”当场将修湛斩杀。
梁硕大怒而去。
王谅还想就势杀掉梁硕，派出刺客去刺杀梁硕，却被梁硕杀掉。
虽然王谅是朝廷派来的官员，但是，毕竟是初来乍到，而梁硕在交州专权多年，于是，梁硕派兵将王谅围在了龙编（交州治所，今越南河内东）。陶侃闻讯派兵解救，但陶侃的援军未到，龙编已经被梁硕攻陷。
梁硕抓住王谅以后，逼着王谅交出朝廷的符节，王谅紧攥符节，就是不给。
梁硕拔出佩刀，一刀下去，就将王谅拿着符节的右臂砍下。
王谅忍着剧痛，说道：“我死都不怕，砍下我的胳膊，又有什么！”
十几天以后，王谅才死去。
此时，陶侃派遣大将高宝率兵前往交州平叛，一举击败梁硕军，将梁硕诛杀。
于是，朝廷下诏任命陶侃兼交州刺史，并进封号为征南大将军、开府仪同三司，封陶侃的次子陶夏为都亭侯。
在安定了交州以后，王敦又将矛头对准了江南的豪族周氏。
周札在王敦之变中，开石头城迎降王敦，为王敦拿下建康立下了大功，王敦得志以后，将周札任命为光禄勋，很快又转为尚书，接着，又恢复右将军，转为会稽内史。当时，周札的亡兄周靖之子周懋为晋陵太守、清流亭侯，周懋弟周莚为征虏将军、吴兴内史，周莚弟周赞为大将军从事中郎、武康县侯，周赞弟周缙为太子文学、都乡侯。周札兄周玘子周勰为临淮太守、吴程公。周家一门五侯，在江南士族中贵盛莫比，王敦深为忌惮。周莚的母亲去世的时候，送葬的人士多达千人，并且，周氏子弟多行不法，刚狠强bao，周莚的弟弟周缙在建康的乌衣巷中公然抢夺孔氏奴婢；尤其是周莚还是元明二帝的心腹，在前一年前，曾被元帝倚重，要率领3000水军去三吴打击沈充。种种原因，让王敦觉得周氏是一支实力很强的异己势力。
而到了323年的下半年，王敦却生病了。
王敦的亲信钱凤与沈充是铁哥们，如今，义兴周氏的风头肯定是盖过了沈家。钱凤感到一旦王敦病死，要想让沈家出头，就必须在此之前，依靠王敦之力，诛灭周氏。于是，他对王敦说：“国家执政者的危害从来都是来自强宗的逼迫，自古以来的灾难大都来源于此。江东豪强没有比周氏和沈氏强的了，公万世之后，这两族的人肯定会兴风作浪的。周氏比沈氏强，并且有才能的子孙也多，应该先考虑消灭了他们，只有这样，您的后代才能平安，国家社稷才能稳定。”
王敦深以为然。
当时，有一个叫李脱的道士，从中原一直云游到江东，为人治病疗疾，自称已经八百多岁了，号称为李八百，（佛图澄仅称百岁）信奉的人很多，他弟子李弘在潜山招徕信徒，自称应符能够称王。于是，王敦让庐江太守李恒告发周札叔侄、周嵩与李脱交通，图谋不轨。
周嵩此时是王敦的从事中郎，周莚是王敦的谘议参军，王敦就在营中逮捕了周莚、周嵩，将二人与李脱、李弘一起斩杀。同时，命令参军贺鸾去沈充那里，掩杀周札在吴兴老家的侄子们，然后进军会稽，袭击周札。周札本人贪财好利，专事聚敛，沈充、贺鸾之兵突然来袭，周札的兵器库中有大量的精甲利刃，但是，周札却舍不得发给士兵们用，只给大家发一些破弊的兵仗，然后带着手下数百人出城迎敌，结果，一遇到敌人，大家都四散而逃，周札也被沈充、贺鸾所杀。
自此，自周处以来一直为江东豪族的周氏，被灭族了。
周氏覆族，是太宁二年正月的事情。
从这件事上，我们还很难看出，与王敦将要废黜皇帝有什么必然的联系。相反，如果王敦想要行大事的话，江东周氏正是自己应该加以利用的一股力量，而此时的周莚又恰恰在自己的手中，周札也曾经为自己第一次进入建康立下了汗马功劳，虽然周莚是周氏家族中的一个特例，但是，就周氏家族整体上来看，对司马氏并不亲近。因此，王敦此举，尚不能说是为了给自己登基称帝扫清道路，恰恰相反，却更多的却透露出了王敦一贯专权跋扈的意味，他的目的似乎还是要大权独揽。