吴宓研究《红楼梦》，既不同於索隐派，也不同於考据派，而是把《红楼梦》作为文学作品研究，用比较文学的理论和方法研究《红楼梦》，更着重於对人物的剖析。吴宓写过很多文章，对贾宝玉、林黛玉、紫鹃、王熙凤等人物进行深入分析。例如，他把卢梭的所谓“二我”之说，也即心理学上所谓“双重人格”应用在贾宝玉身上，认为甄、贾二位“宝玉”都有着曹雪芹的影子。这样的解释在今天当然已经不再新鲜，但在当时还是“独具慧眼”，令人耳目一新的。
素友
关于吴宓、陈寅恪二先生的友情，实在是中国学界的一段佳话。
吴宓和陈寅恪相识于美国，吴宓留学美国时，和陈寅恪、汤用彤并称为“哈佛三杰”。作为三杰之一的吴宓，则对陈寅恪的学问人品推崇备至，赞为人中之龙，相识不久即以师长待之。
1919年3月2日，正在哈佛攻读硕士学位的吴氏受中国学生会之请，作《红楼梦新谈》演讲，刚进哈佛大学一个月的陈寅恪在俞大维的陪同下前往就听，见吴宓摇头晃脑沉醉其中，对《红楼梦》中人物景象，隐语暗线，转承起合，皆说得有声有色，头头是道，便对吴宓的才学留下了深刻印象并流露出钦佩之情，很快作《红楼梦新谈》一首相赠，诗曰：等是阎浮梦里身，梦中谈梦倍酸辛。青天碧海能留命，赤县黄车（自注：虞初号黄车使者）更有人。世外文章归自媚，灯前啼笑已成尘。春宵絮语知何意，付与劳生一怆神。
吴宓初得陈寅恪诗文，惊喜交加，认为在异国他乡的飘零岁月，不仅得到了一位难得的知音，同时得到了一位亦师亦友的贴心好兄弟。这位似师如兄的朋友很可能伴随自己一生，并作为道德学问之楷模，像一盏永不熄灭的明灯，昭示着前方那漫长的人生之路。吴宓在当天的日记中写道：“陈君学问渊博，识力精到，远非侪辈所能及。而又性气和爽，志行高洁，深为倾倒。新得此友，殊自得也。
在与陈寅恪的交往中，吴宓为陈的博学所折服。吴宓发现文学、历史、政治无所不知，甚至连巴黎妓女如何卖淫都知道，十分佩服，对陈的国学功底更是佩服得五体投地，后来在其《空轩诗话》中这样写道：“始宓于民国八年，在美国哈佛大学，得识陈寅恪，当时即惊其博学，而服其卓识，驰书国内诸友，谓‘合中西新旧各种学问而统论之，吾必以寅恪为全中国最博学之人’。今时阅十五六载，行历三洲，广交当世之士，吾仍坚持此言，且喜众之同于吾言。寅恪虽系吾友而实吾师，即于诗一道，历年所以启迪予者良多，不能悉记。”从各种资料看，吴宓当是第一个向国人大力推介陈寅恪的人，他甚至还将陈寅恪闲谈的内容和一些日记散页寄回国内供人欣赏，由于这些渊源，后来两人维持了终生的友谊。
得益于陈寅恪的鼓励与帮助，吴宓所学专业日渐精进，在“红学”研究中深得神韵，终于成为开宗立派、独领风骚的一代宗师。为此，吴宓深为感激，并多次提及此事。许多年后，对于陈寅恪的学问人品，吴宓仍不无感慨地说道：“1919年1月底2月初，陈寅恪君由欧洲来到美国，先寓康桥区之Mt.Auburn街，由俞大维君介见。以后宓恒往访，聆其谈述。则寅恪不但学问渊博，且深悉中西政治、社会之内幕……其历年在中国文学、史学及诗之一道，所启迪、指教宓者，更多不胜记也。”
陈寅恪一到哈佛，就主张大购、多购、全购书籍。受其影响，吴宓毫不犹豫地购买了英国剑桥出版的《剑桥近世史》十余巨册，后又续购《剑桥中古史》约十巨册，使成完璧。
1944年吴宓先生离开了风景如画的昆明，经过贵阳来到遵义的浙江大学，会见他的哈佛同窗竺可桢、梅光迪。10月13日，吴宓先生从遵义出发去重庆，和茅以升、潘伯鹰会面后，马不停蹄地赶到成都的燕京大学，去见他亦师亦友、寤寐思之的陈寅恪，为了能够和陈寅恪先生做同事而留在燕京大学任教。
吴宓离开昆明，梅贻琦曾设宴为他和同样要离开西南联大的陈梦家夫妇饯行。这晚出席的还有莫泮芹夫妇、冯友兰夫妇，王力夫妇、闻一多、吴宓、吴晗。陈梦家和赵萝蕤要去美国留学。吴宓休年假，要赴四川成都，因为好友陈寅恪在成都，任教燕京大学，吴宓去成都度年假，是想和陈寅恪朝夕相处。这天晚上阴沉沉的，要下雨的样子，客人散去时，梅贻琦庆幸没有落雨，不然，他心有不安。
1961年，陈寅恪辞别专门来探望自己的吴宓，为赋诗曰：“问疾宁辞蜀道难，相逢握手泪丸澜。暮年一晤非容易，应作生死离别看。”其后果不复见。
到了山穷水尽的1971年，被摔断腿、被批斗到几近心理崩溃的吴宓先生冒着重大的政治压力，给中山大学“革委会”写信，询问中山大学最大的“反动学术权威”陈寅恪的下落，信中说：“此间宓及陈寅恪先生之朋友、学生多人，对陈先生十分关怀、系念，急欲知其确切消息，并欲与其夫人唐稚莹女士通信，详询一切。”这封信在那个年代当然是沉入大海，让吴宓先生枉耗牵挂。吴宓先生根本不知道，陈寅恪夫妇早在两年前悲愤去世。
抉择
1949年4月，中国人民解放军直逼武汉三镇。远在广州的岭南大学校长陈序经以文学院长之位邀吴宓到任，并告知他的好友陈寅恪已应聘到校，他没有应允。国民党教育部部长杭立武亲自出面动员吴宓这位部聘教授到台湾大学，但他拒绝了，因为他与台大校长傅斯年这位新潮文人、学者，素来观念不同，且讨厌这位胡适学生的党派成见太深。女儿们以亲情呼唤他回清华去，他也拒绝了。最后他谢绝友人要他去美国、香港和台湾讲学的劝告，决定留在大陆。他说：“生为中国人、死在中国土。”
在不愿回清华也不愿到广州或台北的同时，重庆相辉学院院长许逢熙来函，请吴宓到那里任教。面对剪不断、理更乱的头绪，吴宓已有了出家为僧的念头。同时，他也想到在成都主持东方文教学院的《学衡》杂志作者、在南京时的好友王恩洋，想到那里研修佛教，然后慢慢地出家为僧。于是，吴宓在1949年4月底，溯水而行，乘飞机到了重庆，任相辉学院外语教授，同时兼任梁漱溟主持的北碚勉仁学院文学教授。
1950年４月，私立的相辉学院、勉仁学院在被相继撤消、合并之后，吴宓被调到在重庆磁器口新成立的四川教育学院。９月，该学院又并入在北碚新建的西南师范学院。吴宓成了历史系教授，随后调整到中文系。
晚景
吴宓原以为去四川“作剑南人”可以安度“余生”。事实上，吴宓在西南师范学院二十八年，日子一天比一天更加严酷惨烈：他多次挨批受整，两次被剥夺授课的权利；在“文革”中更是受尽百般凌辱和摧残。
1968年6中旬，西师两派武斗再起，本已回校的八三一人员又再次撤离。6月18日下午，赶走了八三一的春雷造反兵团，为表现自己掌握了“斗争的大方向”，召开批斗“走资派”、原党委书记张永青的大会，吴宓日记记载：包括他在内的“各类有罪之教职员（皆曾为张永青所尊礼、宠用、包庇者）共十六名，分列两侧，陪斗（同受斗争）。”在大会上，吴宓不断挨打，学生们用竹条、树枝或扔小石子打他，在被押进会场时，“旁人则以竹条打击头肩背不休（此时最痛）”，在台前低头请罪听候大会批判发言中，“坐第一排之女生又频频以竹条打击宓等之头顶”。批斗会结束后，吴宓狼狈不堪地回到家中，“以所历简告唐昌敏。视表，正夕5时。所历共只3—5两小时，而在台前曲躬俯立，则觉其长且久也！又按，宓自1904冬夜，为祖母痛打一次之后，一生未受鞭笞如今日者矣！”吴宓身边没有亲人，他的痛苦，他的怨愤，都只能向家务女工唐昌敏倾诉。次日：“唐昌敏以药敷宓伤处（左肩胛骨之下尖，肤色红肿，未破）。”
6月21日，吴宓再次在批斗会上被打伤。当天大雨，学生还将他手上拿的遮雨草帽夺走扔掉。回家后，吴宓将情况告诉了唐昌敏：“唐昌敏导某邻童入大礼堂，寻取宓之草帽，未得。”“唐昌敏买白酒三两（二角四分）来，以酒浸药（药名红油克膏，治跌打损伤），为宓一再用棉巾拭洗伤处。”
1969年3月6日，吴宓与其他“牛鬼蛇神”教师一起被工人、解放军毛泽东思想宣传队强令集中到西师李园，过“集体管制生活”，强迫进行“罪行交待”和揭发批判（其间，唐昌敏仍经常来为吴宓取送换洗衣服，送煮好的鸡蛋和代他领取的粮票之类）。至4月24日，吴宓等人又被强行迁往梁平（西师分校）集中进行所谓“斗批改”。
5月9日，在梁平分校召开的中文系第二次批斗吴宓大会上，两个将吴宓“揪”着押进会场的学生恶意将他推倒，致使他腿骨跌断，在极为痛苦的情况下仍被迫跪坐地上接受“斗争凡历三小时”，大会结束，吴宓被架回住处时“已成半死”。此后，吴宓“全身疼痛，在昏瞀之中，似两日未饮、未食，亦未大小便。”在如此状况下，他仍被强迫写交待材料，接受批判。
直到6月21日，吴宓才随全体人员回到北碚，乘卡车（坐行李包上）于清晨7时出发，晚8时抵达西师校内，“得人扶掖，且背负至家”。