1938年初，由于昆明的校舍紧张，文、法学院设于蒙自县城外旧法国领事馆等地，此处花木繁盛，绿荫浓茂，称为蒙自分校。5月4日分校开学。吴宓在蒙自，同南岳临大时一样，仍授《西洋文学史》、《欧洲名著选读》和《西方古代文学》三门课，每周八小时，吴宓有课时，和涂君共住教师宿舍347室。这个宿舍是供教授讲课休息、备课之用。吴宓和联大同事还合租一“红楼”，作为居家之所。“红楼”是吴宓偕汤用彤、容肇祖、贺麟、沈有鼎、钱穆、姚从吾诸位先生租赁的校外以东的一幢西式楼房，吴宓称谓“天南精舍”。从《吴宓日记》中可以看到“天南精舍”的一些情形。“其时在校外之东，法国医院旁，有西式二层楼房一所，红顶，黄壁，在一有围墙的菜园中。并多花木，缤纷斑斓，景色甚美。此房俗称红楼，原系法国人造。今归李氏经管并享有。李氏兄弟，为蒙自大族。”入住“天南精舍”的联大教授推举吴宓为社长，浦江清为经理。他们雇请佣人买菜、做饭、挑水、送信。吴宓制定了规章，房租照室分担，有每月五元、六元、七元三种房，伙食和杂费由全体入住的社员平摊。每人每月大概共需要十二三元。钱穆在《师友杂忆》中回忆这段难忘的生活时说：“余等七人各分居一室，三餐始集合，群推雨生为总指挥。三餐前，雨生挨室叩门叫唤，不得迟到。及结队避空袭，连续经旬，一切由雨生发号施令，俨如在军遇敌，众莫敢违。然亦感健身怡情，得未曾有。”吴宓和众教授刚入住之时，宴请蒙自分校的教授和职员来此客厅茶聚。煎咖啡，办中西糕点待客。吴宓和汤用彤曾宴请房东，十几天后，房东带着孩子送肉和蔬菜，房东的孩子和客人的孩子一起嬉戏，欢声笑语，其乐融融。故吴宓作诗有“闲共儿童笑语哗”之句。
天南精舍在法国医院旁边，柳州中央航校迁移而来，即设在医院内。当时日军空袭，航空学校成为重要目标。天南精舍沈有鼎能占易，在他房间的桌子上，充满着《易经》八卦符号的纸片。一天晚上，大家请他试占，得节之九二，翻书一查，竟是“不出门庭凶”五字，于是，众人决定第二天早餐后即出门，择野外林石胜处，或坐或卧，拿出所携之书阅读。当时，钱穆正在撰写《国史大纲》，为了保护书稿，他每天早晨携书稿出去，至下午4时后始归。
吴宓在联大时，交游广泛。军人有关麟征、杜聿明、黄维、宋希濂、张耀明等，还有云南财政金融首脑缪云台，“装饰摩登而别致”的著名女士司高玉柱，等等，吴宓与他们也都有或深或浅的交往。吴宓在昆明时期交往的上层军政人员，关麟征是主要的一个。当时关麟征是抗日将领，和吴宓都是陕西人，有乡谊，交往自然多一点。两人交往多是闲谈，但有时也有求办的事，诸如请关介绍搭乘军车或托运衣物，办通行证，诸如此类的事情。吴宓离开昆明赴成都前，关先后两次赠金共两万元，“宓略辞而后受之”（1944年9月1日）。天下没有免费的午餐，吴当然也不是白拿。半年前，吴当了一次枪手，“代关将军作贺中央宪兵十三团龙团长夫人三十寿诗云：‘妙誉英才伉俪坚，天真挥洒对婵娟。箫新剑气冲牛斗，三十功名奏捷先。’”随后，吴又代第九集团军兵站分监葛某“撰关麟征将军太翁寿诗云：‘一乡钦德望，廿载侍戎机。教子成名将，摧胡屡合围。天应赐寿考，人共说神威。忠孝心如镜，终难万古霏。’”事实上，吴宓对关麟征在骨子里是瞧不起的，且对他腹诽。他在日记中写道：“关将军纠合昆明画家，强其作画140幅，以遍赠在文山训练中国军官之美国军官140人。且各另画一幅，以赠关将军。（当场发纸）噫嘻，职之不修，军不能战，见讥于美人，而徒以私情交欢。且慷他人之慨，勒命画家献纳，未免贪且暴。将军过矣！”
吴宓为了生活中的小事烦恼，叶公超借了他的钱，却忘了还。《吴宓日记》1938年2月25日说：“公超陪宓至交通银行，以国币三十五元，换得港币三十二元，公超借去宓港币十元$10H．K．（始终未还）。”
1949年以后，吴宓在西南师院任教，是二级教授，月薪272.5元，在校内可谓“高薪阶层”。又一位女教师编织了一双毛线袜子送给吴宓，吴给了那位女教师100元。有人对吴宓说：“一双袜子值多少钱？你给的太多了。”吴宓回答：“多乎哉？不多也。我把袜子的成本费、劳务费，还有无价的感情都算在里面的，我给她的不算多。”又一次，中文系一位教师向吴宓借了五元钱，说明一周归还。一周过去了，却没有来还。吴宓找上门去，向他讨还了欠款。那位教师很不高兴，逢人就说：“吴宓是个小气鬼，借他五元钱还好意思上门来讨。”吴宓向人解释：“我不是为了五元钱，我是在帮他提高道德修养。”
在西南联大时，因为日机经常空袭，给联大师生的居住环境造成了不少麻烦，给他们居住增加了不适感。《吴宓日记》有不少记述宿舍受震后的情景，兹摘录如下，以见一斑：“夜中，风。宓所居楼室，窗既洞开，屋顶炸破处风入。壁板坠，壁纸亦吹落。弥觉寒甚。（1940年10月23日）
舍中同人皆外出，宓即扫去窗上之积土，悄然安寝。寓舍仅斋顶震破数方，檐角略损，玻窗震碎。及宓归，飞落之瓦石尘土已扫除净尽矣。（1941年1月29日）
4：00抵舍，则本舍仅萧蘧小室屋顶洞穿方寸之孔。一铁片落床上。宓室中尘土薄覆，窗纸震破而已！（1941年4月29日）
我这间屋子虽不漏雨，那边F.T.（指联大外文系教授陈福田）和岱孙的房里，已经大漏特漏，雨水一直滴流到下面皮名举的房里，湿了一大块地。……你看，我们这窗子是开敞的，对面板壁上轰炸震破的宽缝，用厚纸糊着的，纸又都吹破了。我的床正迎着窗口进来的过堂风，所以昨夜我受了寒。今晚，陈省身先生已经用他的行李包把窗口严密的堵起来，现在风雨一点都不能侵入。（1941年5月28日）”
红楼
吴宓推动了西南联大的《红楼梦》热。据余斌考证，1940年至1942年间，联大出现了一次《红楼梦》热，这股热潮大概由陈铨的一次演讲引起的，吴宓和刘文典推波助澜，使之升级。
1940年4月11日晚，陈铨大西门内文林堂演讲《叔本华与红楼梦》，反应热烈。这次演讲吴宓帮助张罗，他在日记中记下讲演之盛况：“听者极众，充塞门户。其盛夙所未有也。”一个月后，“以研究《石头记》为职志”的“石社”成立，核心人物黄维等欢宴于同仁街曲园，行红楼梦酒令，吴宓应邀参加。吴宓是“石社”的重要成员。这个社团夜间在南食堂举办的活动生气勃勃，异趣横生，话题常常不知不觉从品评《石头记》转到各自阅读的诗文及个人恋爱故事。
在汪曾祺的记忆中，吴宓先生讲“红楼梦研究”，经常有后来的女生没有椅子坐，他看到后，马上就去旁边的教室搬来椅子，等学生都坐好，才开始讲课。吴先生此举，也引来一些有骑士风度的男生追随学习。
吴宓有曲折的恋爱情史，他经常把自己比作《红楼梦》中的贾宝玉。顾毓琇有“千古多情吴雨僧”句，吴宓字雨僧，让人想起蒋捷的《虞美人•听雨》：“而今听雨僧庐下，鬓已星星也！悲欢离合总无情，一任阶前点滴到天明。”事实上，吴宓一生的苦恋和痴情，也的确如这半阕词所写，“悲欢离合总无情”。有同事取笑他是“情僧”。吴宓并不因此恼怒。
在西南联大时，吴宓以讲《红楼梦》闻名，甚至有学生赠他一个“妙玉”的绰号，他含笑回答：“不敢当，不敢当，不敢当。”
吴宓有红楼癖，自比“怡红公子”。在西南联大时，联大新校舍对面有一家湖南人开的馆子，名曰“潇湘馆”。吴宓见后大怒，认为亵渎了林妹妹，竟去砸馆，并勒令其改名。岂知湖南人也是牛脾气，坚持不改，双方争执不下，后来由中间人出面调解，将“潇湘馆”改作“潇湘”才了事。
吴宓如痴如醉地喜欢《红楼梦》，认为此书是古今中外的第一本好书，并且称自己为紫鹃，理由是紫鹃对林黛玉的爱护最纯粹。吴宓曾在《武汉日报》发表过《论紫鹃》一文，对紫鹃忠诚、善良、执着的品格褒扬备至。文章的尾句是：“欲知宓者，请视紫鹃。”在吴宓看来，林黛玉是中国女性中最美好的人物，能够像紫鹃那样无限忠诚和深情地服侍和维护黛玉，是自己的最高理想。
这个故事的另一种版本是这样：有一天，吴宓发现有个饭馆，上面写“潇湘馆”，他一进去，里面都是喝酒划拳的，就说，叫老板来一下。老板说，先生有何指教？吴宓就说，你看这样行不行？我给你一些钱，你把这个名字改了，别叫潇湘馆。老板说怎么了，“林妹妹会难受的”，吴宓回答。因为林妹妹的潇湘馆是有幽幽篁竹，适宜吟诗的地方，怎么能划拳？
1942年，刘文典在联大讲《红楼梦》两次，吴宓都去捧场。一次，“听典讲《红楼梦》并答学生问。时大雨如注，击屋顶锡铁如雷声。”另一次：“听典露天讲《红楼梦》。见琼在众中。宓偕雪梅归途。”琼是联大生物系助教张尔琼，有一段时间她在昆华中学教书，与吴宓关系时冷时热，若即若离。雪梅即贵州女诗人卢雪梅，多次婚恋失败后转向吴宓。吴宓陪她听刘文典讲演《红楼梦》，却心猿意马，张望人群中的张小姐。
吴宓写过一篇文章，名为《红楼梦评赞》，有一部分将太虚幻境与但丁的《神曲》中地狱、炼狱和天国相比较，引导人从幻灭和痛苦中解脱。他在一种文化与别的文化之间来回穿梭，跨越好几个世纪，还经常朗诵同一主题的英诗和唐诗，让本科学生惊叹不已。那天晚上，“听者填塞室内外”，在回答学生的提问时，“因畅述一己之感慨，及恋爱婚姻之意见，冀以爱情之理想灌输于诸生。而词意姿态未免狂放，有失检束，不异饮酒至醉云”。
又有一次吴宓上《文学与人生》课，不知不觉讲到《红楼梦》，将自己的情史作为“反面教材”，讲自己“订婚、结婚及早年认识彦（毛彦文）之往事。听者拥塞。”下课后，吴宓细思量，觉得对学生叙生平，不妥当，很后悔。
1942年暑假，吴宓为联大学生讲《红楼梦》共七次。第一次，毛子水教授也来听讲。在此期间，吴宓应昆明广播电台邀请，播讲《红楼梦之文学价值》，并获得不菲报酬。可以想见，吴宓讲演《红楼梦》，成为联大和昆明的公众人物，这情形，大概和如今在央视《百家讲坛》讲红楼梦的刘心武类似。