吴宓与陈心一一见如故，并在陈父的安排下泛舟西湖，吴宓心中殊为快活。第二天，二人再度早游西湖，其乐融融。吴宓在日记中这样记述道：是日之游，较昨日之游尤乐。家国身世友朋之事，随意所倾，无所不谈……此日之清福，为十余年来所未数得者矣。13天以后，吴宓和陈心一正式完婚。
不久，朱君毅突然变卦，他以近亲结婚有害下一代为由提出与毛彦文解除婚约。苦等6年、逃婚只为下嫁表哥的毛彦文万般无奈之下，只得转而求助吴宓夫妇。吴宓极力说和无济于事，朱、毛终致解除婚约。
然而吴宓却在朱、毛二人分道扬镳后向毛彦文表白了自己的爱意。毛彦文断然拒绝。吴宓几乎在每次信中，都会不厌其烦地赘述自己从某年某月起，自朱君毅处读到她的信而渐渐萌生爱意，这令毛彦文大为反感，何况她与吴宓的结发之妻陈心一原本就是要好的朋友和同学。
吴宓为毛彦文所拒后，并不甘心。在经历了离婚与不离婚的挣扎和徘徊之后，最终，与结婚7年，并育有三个女儿的陈心一不忍吴宓情感上的叛逆，最终仳离。吴宓此举遭到“学衡派”同仁一致谴责，吴父更是公开指斥他，“无情无礼无法无天，以维持旧礼教者而倒行逆施。”
1929年，为了筹集一笔可观的离婚费用，吴宓八方求援，还向好友、白屋诗人吴芳吉索债。吴芳吉认为吴宓以追求真爱为由，冷酷无情地遗弃陈心一和三个年幼的女儿，纯属不负责任的胡来，他劝解无效，便故意拖欠债款不还，就为这件事，一向重友谊如泰山的吴宓竟差点与吴芳吉翻脸绝交。其后，吴宓作出振振有词的表白：“余之离婚，只有道德之缺憾，而无情意之悲伤，此惟余自知之。彼在当时痛诋余离婚（使余极端痛苦，几于殒身）及事后屡劝余复合者，皆未知余者也。余尝言，道德乃真切之情志，恋爱亦人格之表现。余力主真诚，极恶虚伪，自能负责，不恤人言。……”
吴宓自己对这段失败的婚姻曾这样总结道：“生平所遇女子，理想中最完美、最崇拜者，为异国仙姝（美国格布士女士），而爱之最深且久者，则为海伦。故妻陈心一，忠厚诚朴，人所共誉，然宓于婚前婚后，均不能爱之。余之离婚，只有道德之缺憾，而无情意之悲伤，此惟余自知之。彼当时诋余离婚，及事后劝余复合者，皆未知余者也。”
对于吴宓的离婚，毛彦文说：“吴脑中似乎有一幻想的女子，这个女子要像他一样中英文俱佳，又要有很深的文学造诣，能与他唱和诗词，还要善于词令，能在他的朋友、同事间周旋，能在他们当中谈古说今，这些都不是陈女士所专长，所以他们的婚姻终于破裂。”
离婚后，吴宓并未真正与夫人分离，只是一居西郊，一居城内，每月领到薪水后，亲自回家把生活费交与夫人，然后立即回校。姚文青中《挚友吴宓先生轶事》写道：“宓于故妻陈心一女士，德性夙所钦佩，但敬而不爱，终致离婚，然至今仍书信往还。夫妇之谊虽绝，良友之情故在也。”毛彦文也有类似的回忆：“吴君是一位文人学者，心地善良，为人拘谨，有正义感，有浓厚的书生气质而兼有几分浪漫气息。他离婚后对于前妻仍备加关切，不仅担负她及他女儿的生活费及教育费，传闻有时还去探望陈女士，他决不是一个薄情者……”
毛彦文由默默不见经传的人物立时成为了“三人间的中心人物”，她心中叫苦不迭，但面对吴宓的求爱，仍是不愿就范。吴宓毫不气馁，对毛彦文的追逐愈演愈烈，以至于在30年代的上海滩，他们的故事成了小报津津乐道的话题。
吴宓的锲而不舍最终打动了美人芳心。但吴宓是一个充满了矛盾的人，保守与浪漫，新派和旧派居然会对立地存在着。当二人谈婚论嫁时，吴宓却生出了一丝隐忧，既想和毛彦文结婚，又担心婚后会不和谐，两种截然不同的心情，让吴宓彷徨不已，患得患失。
1931年3月，吴宓赴巴黎进行学术交流。他拍电报到美国，措辞强硬地令毛彦文放弃学业，迅速赶往欧洲，与之完婚，否则各自分手。有人等说，他动辄向毛彦文发出最后通牒，用语十分恶毒。与此同时，据传说他还写信回国，向一位叫贤的女人示爱，同时又与一位金发女郎打得火热。
毛彦文来了巴黎。 吴宓又不想结婚了，改为订婚。满腔热情而来的毛彦文大为狼狈，她哭着说：“你总该为我想想，我一个30多岁的老姑娘，如何是好。难道我们出发点即是错误?”
吴宓不为所动，冷静地说：“人时常受时空限制，心情改变，未有自主，无可如何。”对此，吴宓在日记中这样记述：是晚彦虽哭泣，毫不足以动我心，徒使宓对彦憎厌，而更悔此前知人不明，用情失地耳!
吴宓在此期间，却对小报上炒得沸沸扬扬的鲁迅、许广平之恋陡生艳羡，他说：“许广平夫人，乃一能干而细心之女子，善窥鲁迅之喜怒哀乐，而应付如式，即使鲁迅喜悦，亦甘受指挥。云云。呜呼，宓之所需何以异此?而宓之实际更胜过鲁迅多多，乃一生曾无美满之遇合，安得女子为许广平哉?念此悲伤。”
这次巴黎论婚作罢后，吴宓与毛彦文从欧洲归来。毛彦文留在上海，一直在等待吴宓迎娶。1933年8月，吴宓又一次南下，目的是去杭州向卢葆华女士求爱，如不成，再去上海，和毛继续讨论是否结婚。友人劝他别老玩爱情游戏，此次南下必须弄个老婆回来。结果吴宓又是两头落空，此时的毛彦文觉得他太花心，说她准备做老姑娘，尽力教书积钱，领养个小女孩，“归家与女孩玩笑对话，又善为打扮，推小车步行公园中，以为乐”。天真的吴宓大约觉得毛反正是跑不了的，依旧热衷于自己的多角恋爱。33岁的毛彦文一气之下，嫁给了66岁的熊希龄。毛与熊结婚时曾邀请吴宓参加婚礼，吴宓以编诗话为由谢绝了，赋诗道：“渐能至理窥人天，离合悲欢各有缘。侍女吹笙引凤去，花开花落自年年。”
自己心爱的人另嫁对吴宓是个沉重打击，但有“情痴诗僧”之称的吴宓却把浓烈的情感化为诗篇，大写《忏情诗》，一连写了38首。这些忏情诗发表后，有人嘲笑他是自作自受，更让人议论的是他还把这些诗拿到课堂上讲给学生听，成为学生的笑料。钱钟书在写给吴学昭的信中也提到此事：“先师为人诚悫，胸无城府，常以其言情篇什中本事，为同学笺释之。众口流传，以为谈助。”但作为老师得意弟子，钱钟书也写了首诗送给失恋的老师：“有尽浮生犹自苦，无情酸泪倩谁偿。”
熊希龄病逝后，吴宓在震惊之余为自己深爱的毛彦文悲痛。“万感纷集，终宵不能成寐。”吴宓在枕上写诗一首，有“忏情已醒浮生梦”之句。吴宓点小灯，写下这首诗，然后再寝。思感缠绵，一夜无眠，东方破晓。“此空前大劫之国难1937遂于此终，觉地老天荒，一切都尽。彦嫁未满三载，得此结局！人生如小说戏剧，真到结尾收场时矣！”吴宓又开始追求毛彦文，毛彦文面对这个世事无常的重大变故，心如磐石。吴宓与毛彦文的爱情马拉松随着毛彦文的悄然去台，而走到了终点。
吴宓对毛彦文的爱，痴情，热烈，执著，绵长，痛苦而绝望，好比宗教般的情感，持续了一生。吴与毛彦文的恋情，他从不回避，甚至在课堂上与学生公开谈论，并写进自己的诗中。吴宓的《诗集》中题下不少未注姓名的情诗，都是为毛彦文而写的。吴宓曾在诗中写道：“吴宓苦恋毛彦文，三洲人士共知闻。离婚不畏圣贤讥，金钱名誉何足云。”
毛彦文是吴宓心中永远的永久的痛，他经常与贺麟、浦江清等人谈他心中的遗憾与矛盾。1943年8月20日，已是知天命之年的吴宓于昆明写下一首五言长诗《五十自寿》，对毛彦文的感情一如既往：平生爱海伦，临老亦眷恋。世里音书绝，梦中神影现。怜伊多苦悲，孀居成独善。孤舟泛黄流，群魔舞赤县。欢会今无时，未死思一面。吾情永付君，坚诚石莫转。相抱痛哭别，安心归佛殿。即此命亦悭，空有泪如霰。
吴宓对毛彦文的爱是一种柏拉图的爱情。《吴宓日记》1936年8月1日中，吴宓对自己地爱情进行了反省，他说：“盖中国一般人，其视爱皆为肉体之满足及争夺之技术，不知宓则以宗教之情感而言爱。……真正之爱者，皆情智超卓，道行高尚，上帝之宠儿，而人类之俊杰也。爱乃极纯洁、仁厚、明智、真诚之行事，故宓不但爱彦（指毛彦文）牺牲一切，终身不能摆脱，且视此为我一生道德最高、情感最真、奋斗最力、兴趣最浓之表现。他人视为可耻可笑之错误行为，我则自视为可歌可泣之光荣历史，回思恒有余味，而诗文之出产亦丰。我生若无此一段，则我生更平淡，而更郁郁愁烦，早丧其生矣。今年老情衰，并此而不能再，故益不胜其系恋也。”
上个世纪六十年代初，吴宓请西南师范大学美术系的一位老师根据相片画了一幅毛彦文的肖像，悬挂在墙壁上，日日相对，夜夜相守。
然而，六十年代末，毛彦文遵从胡适先生的劝导，曾撰成《往事》一书，在这本自传体回忆录中，她给吴宓露脸出镜的机会很有限，就连那件大事——1931年她与吴宓一道从欧洲回国——也只字未提。看来，她不仅不爱吴宓教授，而且还有些反感他。