1932年底，蔡元培和宋庆龄成立了中国民权保障同盟，专门营救被政治迫害的文化名流，争取言论、出版、集会等自由。林语堂担任了宣传主任，鲁迅也是民盟的积极分子，两位语丝战友又并肩站在了一起。1933年，杨杏佛被暗杀。好友的故去让林语堂悲痛欲绝，但因为这件事他和鲁迅又产生了误会。
6月20日，举行杨杏佛的入殓仪式。林语堂正在被严密监控，出不得门。鲁迅去后没有见到语堂，很生气，“这种时候就看出人来了，林语堂就没有去，其实，他去送殓又有什么危险！” 事实上，据《申报》报道，林语堂参加的是7月2日杨杏佛的出殡下葬仪式，也是冒着生命危险去的。那一次，鲁迅没有去。
林语堂没有向鲁迅解释。然而，鲁迅对林语堂的印象就此大打折扣，两人的裂缝朝着不可避免的方向越拉越大。
1934年，林语堂和章克标意见不和，一气之下离开《论语》，另起炉灶，办起了《人间世》。谁也没有料到，这竟是林语堂和鲁迅友情的终点。
据当时另一知名文人陶亢德回忆，《人间世》创刊前，语堂请文坛好友来家里吃饭。客人来得差不多了，就差鲁迅。大家都知道语堂和鲁迅最近闹得不太愉快，有人好心提醒他，要不要催一催。林语堂摆摆手，很有把握地说，不必，他一定会来的。话音刚落，鲁迅就拖着胶皮鞋，嘀嘀嗒嗒地走进来了。
《人间世》走的是《论语》谈幽默的老路子，左盟早就看不惯林语堂提倡幽默的那一套，而后来又发生了周作人的自寿诗事件，于是野容(廖沫沙)写了《人间何世》，指着林语堂的鼻子骂了一通。自此，左翼联盟系统地开骂了。盟主鲁迅骂得最凶，攻击林语堂文学上的趣味主义和自由主义，说幽默文学是“麻丨醉丨文学”。
其间，又发生了几件小事。
在一次饭桌上，几个广东籍作家兀自讲粤语，说得兴致盎然，其他人听不懂，想插嘴都插不上。林语堂故意讲一口流利的洋泾滨英语，表示是鸡同鸭讲，逗趣一番。没料到鲁迅厉声到：“你是什么东西！难道想用英语来压中国的同胞吗？”林语堂哑口无言。
鲁迅曾写信劝告语堂不要搞这些小品了，多翻点英文名著才是正途。林语堂回信，“等老了再说”。时过一年多，鲁迅给曹聚仁写信，提到了这件事：“这时我才悟到我的意见，在语堂看来是暮气。但我至今还自信是良言，要他于中国有益，要他在中国存留，并非要他消灭。他能更急进，那当然很好，但我看是决不会的，我决不出难题给别人做，不过另外也无话可说了。”林语堂听说后，无奈地解释道：“亦近挑拨呢。我的原意是说，我的翻译工作要在老年才做。因为我中年时有意思把中文作品译成英文。……现在我说四十译中文，五十译英文，这是我工作时期的安排，哪有什么你老了，只能翻译的嘲笑意思呢？”
文学立场的泾渭分明，再加上一次又一次的误会，鲁迅不再把林语堂当朋友了。徐志摩在上海大观楼补摆婚宴，鲁迅来得晚，一看见林语堂夫妇在座，二话不说抬腿就走。而他的《天生蛮性》一文，只有三句话：辜鸿铭先生赞小脚；郑孝胥先生讲王道；林语堂先生谈性灵。（辜鸿铭是前清遗老，郑孝胥是伪满总理，把林语堂和他们相提并论，鲁迅的鄙夷之情可以想见。）
鲁迅与林语堂曾同住在上海北四川路横滨桥附近时，一次鲁迅不小心把烟头扔在了林语堂的帐门下，把林语堂的蚊帐烧掉了一角，林语堂心里十分不悦，厉声责怪了鲁迅。鲁迅觉得林语堂小题大做，因为一床蚊帐这么大火气，未免太伤人了，便还回敬说一床蚊帐不过五块钱，烧了又怎么样，两人就这样争吵了起来。
两年之后，林语堂远赴美国，终此一生，两人再没有相见。
1936年10月19日，鲁迅因肺结核不治而亡。4天后，林语堂写下了这样的文字：鲁迅与我相得者二次，疏离者二次，其即其离，皆出自然，非吾与鲁迅有轾轩于其间也。吾始终敬鲁迅；鲁迅顾我，我喜其相知，鲁迅弃我，我亦无悔。大凡以所见相左相同，而为离合之迹，绝无私人意气存焉。
除夫人廖翠凤外，与林语堂交往时间最长、关系最为密切的女性，莫过于诺贝尔文学奖的获得者、美国女作家赛珍珠了。二人的交往，有恩，有怨，有佳话，也有遗恨。
赛珍珠是在中国布道的美国牧师的女儿。她生于中国，后回到美国学习，但是从美国弗吉尼亚州——梅康女子学院毕业后，仍回到中国，在南京大学担任英语老师。赛珍珠致力于向西方世界介绍中国，想写一本介绍中国传统文化并涉及各方面的书。她知道自己对中国的了解还不透彻，理解还不深刻，想找一个合适的中国人来写。在与林语堂结识后，赛珍珠便选定林语堂成为这本书的撰稿人。
当时美国德出版商约翰•黛公司的老板R•沃尔什对赛珍珠十分心仪，为了追求赛珍珠，她从美国一直追到中国，当他听到赛珍珠说起这个消息，也鼓励林语堂写这本书。
1934年，林语堂用英文写出了《吾国与吾民》。赛珍珠读完书稿，拍案叫绝，惊呼这是“伟大著作”！此时赛珍珠与R•沃尔什已经结婚，《吾国与吾民》由赛珍珠丈夫R•沃尔什的约翰•黛公司出版了。
《吾国与吾民》一问世，就在美国畅销书排行榜上名列第一，当年9月至12月连印了七版。林语堂在美国读者中有了声望，赛珍珠夫妇认准了林语堂的学识和文笔合乎西方读者的口味，可以成为约翰•黛公司的摇钱树。因此，他们决定邀请林语堂到美国去专事写作。W
林语堂接受赛珍珠的邀请，卖掉了房屋和家具，带着妻子廖翠凤和三个孩子，带了二十箱中国古籍，来到美国。
林语堂到了美国，就住在赛珍珠夫妇的宾夕法尼亚州乡间别墅。两个家庭中西合璧，像是一个大家庭，经常在一起聚餐。林语堂的夫人廖翠凤与赛珍珠经常用汉语聊天，廖翠凤给她讲中国故事，为她朗诵《水浒传》，赛珍珠一边听，一边用笔译成英文。两家的孩子在一起玩耍，关系十分亲密。
林语堂的二女儿亚娜(林太乙)上学时，美国同学常向她提些莫名其妙的问题：“你为什么不裹小脚?”“你身后怎么不拖一条辫子?”“你吸鸦片吗?”“你吃鸽子白窠(指燕窝)吗?”“你不戴碗形的帽子(指瓜皮帽)吗?”等等。亚娜回家说给父母听，林语堂感到西方人对中国历史文化的偏见，他决定写一本书，以东方文明的悠闲哲学来批评美国高度工业机械化所造成人的异化，为西方文化人生价值取向的弊端寻找疗救的药方。
林语堂向赛珍珠谈了撰写新著的打算，赛珍珠夫妇建议他在《吾国与吾民》的基础上，将其第九章《生活的艺术》扩展而成一本书。林语堂欣然采纳，用了半年的时间，两易其稿，写成了《生活的艺术》。
1937年，《生活的艺术》由赛珍珠夫妇的约翰•黛公司出版。这次引起的轰动比《吾国与吾民》更大，每月读书会作为12月份的特别推荐书，比《吾国与吾民》更加畅销，不断重印，多达40版以上；英、法、德、丹麦、瑞典、西班牙、葡萄牙、荷兰等国的18个版本也同样畅销。《生活的艺术》成为欧美各阶层男女老少的“枕边书”。
1938年，赛珍珠的反映中国生活的长篇小说荣获诺贝尔文学奖，激励起林语堂转向长篇小说创作。林语堂经过整整一年的奋斗，于1939年8月8日终于写出了70万字的长篇小说《京华烟云》，1939年仍由赛珍珠夫妇的约翰•黛公司出版。《京华烟云》一出版就被译成多种文字出版，仅抗战期间《京华烟云》在美国就销了25万部。林语堂接着仍写长篇小说，1941年的《风声鹤唳》，1953年的《朱门》，都是由约翰•黛公司出版的。
林语堂在美国住了30年，用英文写了近30部书，由约翰•黛公司出版的还有《啼笑皆非》(1943年版)、传记文学《苏东坡传》(1947年版)、《美国的智慧》(1950年版)、《寡妇妾歌妓》(1951年版)等。
林语堂和赛珍珠是不同国籍、不同性别的一对很好的文友，然而他们的世界观、人生观和价值观毕竟不同，他们之间的矛盾终于爆发了。
林语堂从小梦想当发明家。30年代初期在上海时，林语堂经常翻阅英文版的《机械手册》，有时间就画打字机的结构草图，想发明一种最精巧、最完美的新式中文打字机。到了美国，仍不改初衷，四十多岁了，他还想上麻省工学院，深造理工。到抗战胜利后，他开始研制起中文打字机，并在1947年研制出一部每分钟能打50多个汉字、与英文打字机一样大小的打字机，这是世界上最先进的中文打字机。他申请了专利，到处推广，但造价太高，不能投入批量生产。因此他投入的10万美元的成本就无法收回，连家庭的日常生活也无法维持。不得已，林语堂硬着头皮向赛珍珠告贷。他完全没有想到，将他引入美国、与他有十几年合作、有深厚交情的赛珍珠与往日判若两人，断然拒绝。