同年，刘备入蜀，攻取成都，雄起于西方。益州牧刘璋投降，被流放荆州。
反客为主是刘备的拿手好戏，陶谦、吕布、刘表、刘璋都以为自己在利用刘备，殊不知他们才是被利用的。刘备，就像一条穿行于沼泽中的鳄鱼，随时准备反噬，它灰不溜秋的，让你几乎感觉不到它的存在，可是当它一出手时，一切就已经晚了。
刘备已得半个荆州，如今又得了天府之国益州，实力一下子蹿升好几个等级，这可真是养虎为患了，曹操孙权都懊恼不已，于是各自采取了行动。
首先，孙权派吕蒙率兵二万人前去夺取长沙、零陵、桂阳三郡，刘备得到消息，立刻从成都赶回荆州抵挡。孙权也亲至江夏坐镇，指挥调度各军，大战一触即发。鲁肃一看情形不对，赶紧联络双方谈判解决问题。
吴蜀交恶，西面空虚，曹操觉得机会来了，乃以六十一岁高龄再次亲征，这次他要对付的是盘踞汉中的张鲁。
张鲁，字公祺，为张良十世孙，五斗米道（道教前身）祖师张道陵之第三代天师传人，这位传奇人物在汉中传播五斗米道多年，自称为“师君”，信徒百万，遂于东汉末年割据汉中，开创性建立了一个乌托邦式的政教合一政权。该教组织严密，且管理极具特色，其信徒只要交纳会费（五斗米），就可平均消费集体财产；如信徒犯法，第一次教育，第二次则罚出钱出力修整道路百步赎罪，第三次则直接枪毙；天师教还设立了很多社会福利机构，给予信徒以及外地流民温饱；此等简化政府职能、推崇人民自治之类举措，不啻于一场奇妙的理想主义政治实验，可谓超越时代。
后来，由于关中屡遭兵燹，军阀遍地，百姓家破人亡，故又有数十万人投往相对安定的汉中，于是张鲁实力日渐强盛，更招得马超、程银、侯选、庞德等关中流亡军阀（马超后转投刘备），一时威震西方。益州牧刘璋感到严重威胁，又怕曹操收服张鲁进攻益州，所以才招来刘备相助，结果可想而知，反被刘备这条会流眼泪的鳄鱼给吞噬了。
总之，汉中是个香饽饽，先下手为强，后下手遭殃。
建安二十年（公元215年）三月，曹操大军从长安出发，经陈仓出散关进入凉州南部的武都郡，想由武都郡进入汉中，不料遭到当地氐人恃险顽抗，曹军只得再花四个月的时间，逐一扫定各部落，并夺取粮谷10 余万斛。
武都一带即今陇南山区，数月来曹军攀山越岭数千里，关山路险，升降盘旋，牛马困累不起，车辆坠落山涧，军士甚为辛劳。曹操于是杀猪宰羊犒赏三军，并亲自敬酒感谢大家：“诸君随我南征北讨，少者数年，多者二十余年，孤莫不忘其劳。”曹操这番真情告白，让大家都很感动，其中有位叫王粲的文士，更是曹操的忠实粉丝，便写诗赞美此事：
从军有苦乐，但问所从谁。
所从神且武，安得久劳师？
陈赏越山岳，酒肉踰川坻，
军中多饶饫，人马皆溢肥。
王粲为建安七子之一，这首诗在拍马屁文学中还算一篇佳作。
七月，曹军终于扫定陇南，进至阳平关前，与夏侯渊军会和。
阳平关，又名白马城，位于今陕西省勉县武侯镇莲水村。它北依秦岭，南临巴山，为汉中地区之门户，《隋书地理志》称其：“西控川蜀，北通秦陇，汉、黑、烬诸水襟带包络于其间，极天下之至险。蜀若得之上可以倾覆寇敌，尊将王室；中可以蚕食雍、凉，开扩土地；下可以固守要害，为持久之计。”所以张鲁早已派遣弟弟张卫与大将杨昂、杨任率诸军联合据守阳平关，横山筑城十余里，果真是固若金汤，滴水不漏。曹操见此阵势，心里也不由一惊，口中直叹：“此处地势险恶，连峰接崖，贼依山高屯，壁削难登，孤虽有精兵虎将，势不能施也。”身后三位新晋谋士辛毗、刘晔、司马懿听了，只是唯唯诺诺，似乎也一时没有好计策。曹操不由又是一长叹，心想自打这郭嘉、荀彧、荀攸先后去世，贾诩程昱又老迈处于半退隐状态，现如今自己身边连个商量妙计的人都没有，郁闷！当初搞个求贤令好像也求来啥特了不起的贤才，真郁闷！
既然如此，那就也只有强攻了！次日，曹操诸军步兵连绵十余里，攀崖蚁附而上，仰攻阳平山上诸屯，打了十余日依然无效，军粮将近，曹操终于想出妙计，命令“以退为进”，诸军依次撤离。张卫等人见曹军退走，非常高兴，于是放松了守备。
面对曹操这样的敌人，打起一万个小心都不够，张卫竟然敢放松守备，真是找死。
果然，曹操得此谍报大喜，忙与谋士刘晔（扬州名士，许子将评他有佐世之才）商量，连夜派部队从小路绕上山崖，多出强弩攒射敌营，也该张卫倒霉，是夜鼓角齐鸣，竟惊得野麋数千冲坏其营，曹军趁势攻入，张军迫不及防，大败退散，张卫连夜遁走，大将杨任被斩。
张鲁听说阳平关失陷，知汉中已不可守，便从米仓道捷径退入巴中群山之间，曹军于是挺进南郑，尽得其府库珍宝，并遣使进山招降张鲁部队。刘备在荆州闻讯大惊，汉中地处秦岭巴山之间，易守难攻，此地若失，则四川门户洞开，蜀几不可以立国！于是连夜派飞骑传信，命蜀中名将黄权为护军，率成都诸将挺进巴中，欲与张鲁同盟，据巴中而共抗曹操。张鲁面临抉择。
张鲁是这样想的，刘备这人咋样不清楚，不过听说曹操颇信黄老之道，怎么也算自己人，因与国人议：“宁为魏公奴，不为刘备上客也。”乃率巴郡、汉中全体徒众归降，曹操大喜，遂拜张鲁镇南将军，待以客礼，封阆中侯，邑万户，封地为天下列侯之最；不仅如此，张鲁五子也全被封侯，其女则嫁于曹操之子曹宇为妻，两家联姻。可见曹操对黄老宗教人士之优容。另有关西流亡将领程银、侯选、庞德也随张鲁投降了曹操。其中庞德原为马超部将，最为勇猛，但马超投刘备时竟没带上他，庞德便干脆投归曹操，曹操大喜，拜其为立义将军，封关门亭侯，食邑三百户。此外巴中诸夷王也相继归附了曹操，曹操皆封其为列侯。