1493年哥伦布返回这里时，发现堡内无一人存活。他在伊斯帕尼奥拉岛北海岸建立了伊莎贝拉殖民地，该岛的殖民统治就此开始。
1502年，伊斯帕尼奥拉岛正式沦为西班牙殖民地，岛上印第安人的军事反抗被粉碎。16世纪时，西班牙人已经在岛上建立了15座城市。此外，西班牙官兵们都分得了岛上的土地，并且把居住在这些土地上的印第安人变成了奴隶，用于采掘黄金、种植甘蔗和养牛。由于天花的影响，阿拉瓦克人于1544年在岛上绝迹。
土著绝迹以后，伊斯帕尼奥拉岛西部的种植园和牧场纷纷被西班牙地主抛弃，该岛西部遂成为荒芜的无人区，并逐渐变成英国、法国、荷兰等国海盗的据点。到16世纪末，这些海盗已经严重地威胁西班牙的海上航线。一些来自英、法、荷等国的猎人逐渐来到伊斯帕尼奥拉岛西部，狩猎野牛和野猪，做成腌肉出售给海盗，还有一些农民种植烟草和一些基本的粮食作物。
在伊斯帕尼奥拉岛西部的欧洲移民中，法国人占数量上的优势。1640年，法国将伊斯帕尼奥拉岛西北的托尔提岛据为己有。1665年，法国政府声称伊斯帕尼奥拉岛西部是法国的殖民地，称为“圣多明克”。1679年，根据勒斯维克条约，圣多明克被西班牙正式割让给法国。
法国政府考虑到在该地建立殖民地，因此不仅很注意制止海盗活动，而且劝说猎人移居到殖民区，成为定居农民。到17世纪末，随着法国殖民者的不断迁入，圣多明克已经成为美洲最富庶的殖民地之一。
1681年，法国国王路易十四世发布了“黑人法令”，规定种植园主要为奴隶提供足够的衣食和住宿，但是也允许他们对黑人奴隶施加各种残酷的肉刑。曾经是黑人奴隶、后来成为海地皇帝的亨利�6�1克里斯托夫在其回忆录中记录了白人种植园主的种种酷刑：“白人将黑人倒挂起来，将他们钉死在木板上，将他们活埋，将他们装入麻袋扔到河里，强迫他们吃屎，用鞭子抽掉他们的皮，将他们绑起来让蚂蚁和蚊子吃他们，将他们活活扔到沸水中，将他们绑到大炮前轰碎，让狗吃他们……”在白人种植园主的虐待下，许多黑人奴隶选择逃亡。他们在中科迪勒拉山中定居下来，组成被称为“马龙”的社区，不时下山袭击孤立的种植园。这些逃亡奴隶被称为“马龙人”。
圣多明克的主要作物最初是烟草和靛蓝，后来是棉花、甘蔗和咖啡。所有能被利用的土地都进行耕种，甘蔗种植在湿润平原上，山地种植咖啡，干燥丘陵地种植靛蓝，棉花地则分布在干燥的平原上。偏僻的、不能种植的地方，也被用来养牛和养猪。甘蔗是圣多明克最主要的经济作物，1767年，这里向欧洲出口了7200万磅粗糖和5200万磅白糖。1780年，圣多明克提供了欧洲市场上40%的蔗糖和60%的咖啡。当地所需的食粮一部分依靠自种，大部分需要进口。
1790年，圣多明克的行政中心和最大港口法兰西角（即海地角），人口已经达到1.5万，拥有许多繁华的公共建筑和宽阔的街道、广场。第二大城市是太子港，1790年时人口为6000人。其他城镇也大多位于沿海，起到港口和贸易中心的作用。在内地密布种植园，在种植园和港口之间修建了铺砌石块的全天候道路，以及横跨河流的石桥。
1789年，法国大革命爆发，给西半球的法国殖民地带来了极大的冲击。1790年，黑人起义前夕，圣多明克岛上的白人有3.2万，大多数是法国移民。他们分为两个阶层，第一个阶层包括大种植园主、高级官员和大商人，及其眷属；第二个阶层包括小土地占有者、小店主、工匠、港口工人等下层白人。黑白混血人的人数大约有3.5万到5.6万之间。此外还有大约3万名自由黑人。黑人奴隶们可以通过被主人释放而得到自由，也有种植园主在奴隶老得不能劳动时将其释放，以免负担其衣食供养。与主人发生关系的黑人侍女及其混血子女也常常会获得自由。不过，自由黑人不能从事法官和军官的职业，被禁止使用火枪，禁止佩剑，衣服的式样和质料也有规定。在海地革命前夕，圣多明克的各种植园中约有50万黑人奴隶。从1783年到1791年，圣多明克的奴隶进口量占西半球奴隶进口总量的三分之一。这些奴隶大多来自西非的达荷美、刚果和几内亚，他们将西非的伏都教带入了圣多明克。
2、革命前
1790年，法国国民议会要求制订有关有色人种自由民权利的立法，遭到来自马提尼克的殖民地代表莫罗�6�1德圣梅里的反对，他提出这样的观点：“如果国民议会竟不幸制定关于黑白混血人种地位的立法，那就一切全完了。殖民者将认为自己是被出卖了；而黑白混血人，受他们朋友（按：指法国的“黑人之友”等主张废奴的自由主义组织）的怂恿，将会采取最极端的手段。然后，奴隶们——他们也有同样的朋友和同样的行动手段——将会力图达到同样的目的。殖民地不久就会成为一片广袤的屠场……”
随着时间的推移，莫罗的预言在圣多明克逐渐成为现实。当地殖民当局拒绝履行法国国民议会提出的自由民有权参加省议会和殖民地议会选举的法令；当地的混血人则拿起武器，要求获得他们应有的权利。白人与混血人之间的争论吸引了殖民当局的全部注意力，因此没有注意到黑人即将造反的信号。
1790年，圣多明克的黑人奴隶就通过夜间的伏都教秘密集会互相传播准备起义的消息。1791年8月22日，海地北方平原的20万黑人奴隶以击鼓为号，纷纷起来造反。白人种植园主及其妻子子女在午夜遭到突然袭击。奴隶们放火焚烧甘蔗田和房屋，屠杀白种居民。当地的一万名白人居民和一小股正规部队根本无法将起义镇压下来，几个星期内，海地北方已经成为废墟。大约有两千名白人被杀，180个甘蔗种植园和900个咖啡与靛蓝种植园被毁坏，1万多名奴隶在战斗、饥饿或白人镇压中死亡。两个月后，海地北方已经全部落入奴隶手中，只有法兰西角与西部山区一带有防御工事的营地还在白人手中。在海地西部没有发生奴隶叛乱，不过却发生了白人与要求分权的混血人种的战争，除了太子港（当地贫穷白人组成了自发武装，反抗白人上等阶级和混血人）外，混血人种军队在交战中占上风。在海地南部，白人种植园主将黑人奴隶武装起来，反对混血人种。
1791年10月，圣多明克的黑人起义已经演变为白人上等阶级与贫穷白人、白人保王党与革命派、混血人与白人、混血人与黑人、南部武装奴隶与北部起义奴隶之间的交迭混战。唯一恢复秩序的希望在于从法国派遣军队，然而国民议会中的雅各宾派反对任何支持圣多明克殖民者与王家总督的动议。直到1792年9月雅各宾派控制国民议会后，才向圣多明克派去“革命军队”，宣传“自由、平等、博爱”的理念。但是，自法国派去的革命军队面临圣多明克保王党的抵抗，只好与叛乱的努力联合起来。1793年6月，黑人攻陷法兰西角，并洗劫了这个城市。
1793年8月，法国颁布法令，解放圣多明克的奴隶。当地幸存的白人为了躲避黑人报复，纷纷逃往美国、古巴、牙买加和波多黎各（在波多黎各的西海岸，来自圣多明克的法国难民建起了富于法国特色的马亚圭斯城）。