一不作，二不休。桓温废掉司马奕后，又奏称简文帝的哥哥武陵王司马晞与其子和袁真通谋，欲行不轨，免掉其太宰之官，废放于家；此外，桓温又恨殷、庾两家人在朝中势大，迫使宗室新蔡王司马晃“自首”，牵告殷浩之子殷涓及庾亮之弟庾冰的三个儿子庾蕴、庾冰、庾倩等人谋反，并族诛了涉案诸人。
殷浩少与桓温齐名，成年后两人争权，殷浩失败，于乡下郁郁病死。桓温派人吊祭，殷涓不答，得罪了桓温。但庾氏一族自庾亮和桓彝起就与桓氏子一辈父一辈的老交情，庾翼又曾在关键时刻向晋明帝举荐过桓温，诛除庾氏一家数枝人户，老英雄未免做事有些过绝了。
“大事”行毕，桓温果然废立杀人之事收到大成效。侍中谢安远远望见桓温，忙下跪拜礼。桓温见大名士此举也吃惊，忙问：“安石，你怎么向我行如此之礼”？谢安答：“未有君拜于前，臣揖于后”。可见，连谢安当时都把桓温当皇帝来拜了。
桓温的参军郗超官职虽不高，但朝中诸臣知道他是大司马智囊，“皆畏事之”。谢安曾与左卫将军王坦之一起前往郗超府中拜会，由于巴结奉承的人多，两人从早晨等到中午，还轮不上被接见。王大少爷忍耐不下去，想乘车离去。谢安急忙抓住王坦之袖子，哀求说：“难道你就不能为了宗族性命再忍耐片刻吗”！
新被桓温拥立的简文帝司马昱，字道万，是东晋元帝的小儿子。此人“少有风仪，善容止，留心典籍，不以居处为意，凝尘满席，湛如也”，是个貌美儒稚的玄言大家。如此之人，虽神识恬畅，却无济世勇略。所以，登帝位后，司马昱“常惧废黜”，只是做个皇帝幌子而已。谢安对这位影子皇帝评价甚恰当，认为简文帝是惠帝之流，只不过是清淡方面比惠帝略胜一筹罢了。
简文帝没什么福分，当皇帝才一年多，就病入膏肓。弥留之际，晋廷一日一夜发四道急诏，召桓温入朝辅政。“（桓）温辞不至”。无奈，简文帝强撑病体，亲自写信给桓温，让这位大司马“以周公居摄故事”代理朝政，并表示“少子可辅者辅之，如不可，君自取之”。
倒是侍中王坦之截留此信，在简文帝床前亲手撕碎，表示：“天下乃宣帝、元帝之天下，陛下您怎能想给谁就给谁”！简文帝知道王坦之一片忠心，就让王坦之把诏书内容改为如下：“家国事一禀大司马，如诸葛武侯、王丞相（王导）故事”。嘱托完毕，简文帝于当日病逝，时年五十三。
当时，朝中群臣还不敢马上拥立太子司马昌明为新帝，想等桓温还朝后再作决定。尚书左仆射王彪之临危决断，认为天子崩、太子代立是天经地义之事，马上拥立年幼的司马昌明为帝，是为孝武帝。褚太后本来已下了命桓温行周公居摄故事的诏书（即任桓温为“代理皇帝“），也被王彪之谏阻。
桓温方面，一直想当然认为简文帝临死会把皇位主动禅让给他，即使不然，也会以周公之礼居摄朝政。结果，读毕简文帝遗诏，知悉二事都不成，太子已经嗣位，桓温怒极。他认定是王坦之、谢安从中作梗，深恨二人，形于颜色。
孝武帝宁康元年（公元373年）三月，桓温提军入朝建康。当时，都城内人情汹汹，都盛传桓温入京要诛除王、谢两族，并移晋鼎，取而代之。
听说传闻后，王坦之惊惧异常，谢安坦然自若。晋廷下诏，命百官郊迎大司桓温于新亭。王坦之害怕性命难保，想推辞不去。谢安劝道：“晋祚存亡，决于此行”。
桓温至新亭，晋廷“百官拜于道侧”。桓温大陈兵卫，依次接见百官，“有位望者皆战慄生色”，王坦之“流汗沾衣，倒执手版”，只有谢安一人“从容就席”。
众人坐定，谢安果真有名士风范，他笑对桓温说：“我听说诸侯有道，守在四邻。明公您何须在周围墙后安排那么多兵士呢”！
桓温也为谢安怡然之态而折服，笑着回答说：“不得不这样作吧”，便命左右撤去壁后手持利刃的军兵。
谢安曾经在桓温手下为官，为大将军司马，两人算是“老朋友”。至此。二人谈天说地，忆旧言朋，笑语移日。
晚间，桓温独召谢安、王坦之两人，商谈国事。郗超依桓温安排躲在屋中卧帐里偷听三人谈话。风吹帐开，一眼瞥见郗超撅着屁股凝神偷听，谢安笑道：“郗生可谓入幕之宾呵”。
正是由于谢安等人的镇定、从容，在外有强臣、内有幼主的危乱局面下，晋室得以保存。
在建康停留了十四天，桓温旧疾复发，便拥兵返回老巢姑孰。疾笃之时，桓温不停派人示意朝廷加九锡给他，很想临死前过一把皇帝瘾。
谢安、王彪之两人不敢直接回绝，便命袁宏起草加桓温九锡的诏命。袁宏草就，给王彪之看。王彪之叹其文笔华美，但表示：“卿固大才，安可以此示人”！谢安见到诏草，也胡乱改易，故而诏命一直发不出去。袁宏渐渐看出端倪，就密问王彪之到底要怎样作。王彪之说：“听说桓温病势一天重过一天，估计拖延不了多少时间，九锡之诏，能拖就拖”。
诏命一拖再拖，桓温却等不到看见“九锡”了。公元373年阴历七月乙亥日，桓大将军病死姑孰，时年六十二。晋廷以霍光之礼葬之，追赠丞相。
桓温死前，以其弟桓冲袭领其众。桓温世子桓熙和弟弟桓济不服，想谋杀叔叔桓冲。桓冲事先知其谋，秘密逮捕了这两个无才无能的侄子，表奏桓宣幼子当时年仅六岁的桓玄为桓宣之嗣，袭封南郡公。
桓温有六子。桓熙、桓济杀叔不成，送至长沙囚禁，“无期徒刑”；第三子桓歆早死；第四子桓祎生下来就是个傻子，“不辩菽麦”；第五子桓伟忠厚诚实，为官清明，历任安西将军、荆州刺史等职，三十岁左右病死。袭爵的第六子桓玄最有名，曾一度称帝，但最终也导致了桓氏宗族的族诛结局。
桓冲虽为桓温之弟，温良敦厚，并自请解去要职，外任扬州，把朝中大权让给谢安。后来，苻坚南侵，晋朝降将朱序当初就是桓冲所保举。朱序降秦，桓冲就“惭耻不安”；淝水大战，朱序又临阵大叫“秦军败了”，立功又回晋朝。桓冲为此更是惭恨，加上一直身体多病，竟在东晋大胜之时，发病而卒，时年五十七。晋廷赠桓冲太尉，谥宣穆。厚道好人，也算善终。
史载，桓温病重时，桓冲问大哥死后如何“处置”谢安、王坦之。“（桓）温曰：‘渠等不为汝所处分’”由此，史官们又自以为是地认为：桓宣以为自己活着，王、谢诸人肯定不敢立异；桓温死后，王、谢又非桓冲所能畏服。如果杀掉王、谢诸人，于桓冲无益，更失当时之望——如此猜想，完全是把桓温当成一个逆臣来推想。
人之将死，其言也善。桓温最后也是英雄老去，含忧而逝。假使他真有必篡之心，如司马师、司马昭之流，肯定会杀掉谢安诸人。政治角力场上，权势相随，人在人情在，人都杀掉了，“时望”又奈我何！但历史不能假设，我们只是应该以公忠立场认定桓宣终以大局为重，为东晋保留了重要的政治人才。否则，日后苻坚大帝百万大军来敌，就没有谢安石“为君谈笑静胡沙”了。
总是自标正统的封建史臣，对于桓温伐蜀以及他第一、二次北伐的历史功绩，都还表示钦赞：
“桓温挺雄豪之逸气，韫文武之奇才，见赏通人，夙标令誉。时既豺狼孔炽，疆场多虞，受害捍城，用恢威略，乃逾越险阴，戡定岷峨，独克之功，有可称矣。及观兵洛汭，修复王陵，引旆秦郊，威怀三辅，虽未能枭除凶逆，亦足以宣畅王灵”。
此外，桓温对于东晋“土断制”，也作出过非常臣大的贡献。
土断制，即以整理人民户籍的手段，查实户口，来增加政府的兵役、徭役来源，充实国力。当时的东晋，经济衰弱，北来侨民众多。东晋政府曾在成帝咸和年间和成帝咸宁年间实行过两次“土断”，但都成效不大。东晋逃难侨民为了躲避政府的兵役、徭役，往往隐匿不报户口，或者荫庇于世宗大族的庄园之中，依附大族以求减免兵役和政府的税赋。桓宣威权在手，令行禁止，对匿隐民户的世宗大族予以严历惩罚，保证了此次“庚戍土断”的顺利实施，增强了东晋政府的实力，使得“财阜国丰”，并为日后“北府兵”的崛起奠定了人员和物质基础，成为日后东晋南朝汉族政权能够延续下来的强有力支柱。