于是，朱元璋派大将徐达进攻常州，张士诚派弟弟张九六来援。徐达设伏，活捉了张九六，“（张）士诚陷郡县，（张）九六力为多，既被擒，（张）士诚气沮。”不久，华云龙等将又在旧馆大败张士诚另外一个弟弟张士信。连败之下，张士诚与朱元璋书信，表示愿意送黄金五百两，白银三百斤以及粮食二十万石，双方讲和。老朱得理不饶人，复信历数其罪，要对方放人让他。结果，和议不了了之。
围了数日，朱元璋军队终于又夺回常州。徐达善战，又顺利攻克常熟。正是在这种情况下，老张二次受元朝“招安”。
冤家易结不易解。1358年春，朱元璋派大将廖永安、俞通海、桑世荣等人大张旗鼓去“讨伐”张士诚，并派出邓愈、李文忠、胡大海等人从徽州显岭关攻取了张士诚的建德路。张士诚大恼，复遣兵反攻常州、常熟，均失败而归。
东边损失西边补，这年秋天，张士诚以计杀掉元朝的苗军元帅杨完者。杨完者一部苗军乃元政府为了平息江南叛乱从湖广召来的少数民族部队。这部苗军烧杀抢掠，备极惨毒。在所有江南一带打仗的军队中，“天完”政权纪律最好，其下依次是刘福通红巾军、张士诚军、朱元璋军、元朝政府军、陈友谅军，最差的就是杨完者的“苗军”。所以元朝江南行省的达识帖木儿才与张士诚暗中约定联手做掉这个骄横滥杀的“苗帅”。
张士诚杀杨完者，不仅是为民除害，为元除害，也是为朱元璋除害。杀掉杨完者，张士诚很快占据杭州和嘉兴两处要地，益无所惮，再不把元朝的官员达识帖木儿放在眼里。
张士诚正在兴头上，派兵攻常州，被汤和击败，顺便又丢了宜兴。朱元璋手下水帅大将廖永安乘胜入太湖，深入追击，反而被张士诚大将吕珍候个正着，生俘了廖永安。朱元璋想以俘获的三千张士诚兵将换廖永安一个人，张士诚不答应，他提出要以廖永安换自己弟弟张九六（张士德），朱元璋又不答应。害怕张九六乘间逃出为其兄平添羽翼，老朱先下手宰了张九六。
1359年（元至正十九年），胡大海、李文忠又攻下老张的重镇诸暨州。张士诚遣将攻江阴，被守将吴良打得大败而去。“（朱元璋）得江阴则（张）士诚舟师不敢溯大江，上金（州）、焦（州）。自是侵轶路绝。”
数败之下，张士诚不甘心，1359年秋天，他仍旧派人攻常州，又败；1360年派兵侵诸全，杀守将；又派大将吕珍入长兴，也败。1361年，朱元璋遣胡大海进攻绍兴，不克而还。同年冬天，张士诚大将李伯升率精兵十余万进攻长兴，水陆并进，先胜后败，最终遭朱元璋守将耿炳文和常遇春内外夹击，狼狈而去。
否极也有小泰来。1362年（元至正二十二年），守金华的朱元璋大将胡大海被属将蒋英、刘震杀掉。蒋刘二人本是苗帅杨完者部下，张士诚杀杨完者，二人向朱元璋投降。胡大海喜二人骁勇，置于麾下，待之不疑。二人日久思变，约定几个苗将，准备起事。他们邀胡大海到金华八咏楼观射弩。胡大海很高兴，如约而来，想视察将士操弩演兵。还未下马，蒋英袖中突出铁锤，把胡大海脑袋击碎，然后，又杀胡大海儿子胡关住及金华数位文武官员。起事后，几个人心中也害怕，忙派人向张士诚投降，大掠金华而去。趁乱，张士诚派其弟张大信和大将吕珍率十万兵马包围诸全。结果，守将谢再兴与朱元璋外甥朱文忠设计使吕珍分兵，又以炮铳等火器相攻，以少胜多，打得张士信仓皇逃走。
汉王陈友谅，陈友谅，沔阳打渔人出身。本姓谢，其祖父入赘陈氏，因从其姓。陈友谅小时候也读过几天书，略通文义。青年时代有算卦人说他家祖坟风水好，当出贵人，这使得陈友谅窃喜之余，一直怀有造反异志。徐寿辉起兵时，陈友谅正当小县吏，即刻投笔从戎，加入造反队伍。他首先在倪文俊手下当小文书，不久自将兵出外发展，很快成为天完政权的一方军将。
倪文俊与徐寿辉相处了一阵，“君臣”不和，倪想杀“皇帝”徐，不成，只得跑往黄州自己老部下陈友谅处。谁料，陈友谅正愁自己手下人马不多，见倪文俊自己送上门，欢天喜地迎接。没过几天，陈友谅就在酒宴上杀掉老上司，并其兵马，自称宣慰使，不久自称平章政事。
陈友谅部与朱元璋部最早的“接触”，是元顺帝至正十七年底（1357年）的事情。常遇春、廖永安等人率军自铜陵进攻池州，杀天完将洪元帅。陈友谅兼并倪文俊部队后，一路进击，连下江西隆兴、瑞州，并遣部下猛将赵普胜率军猛攻池州。赵普胜原是巢湖水贼，曾归附过朱元璋，后来叛去归徐寿辉。此人外号“双刀赵”，骁勇能战，一直以安庆为大本营。攻克池州后，他又进袭太平。朱元璋恼怒，急遣徐达等人突袭赵普胜的栅江大营，并夺回池州。
朱元璋深忌赵普胜勇武，派人携重金入陈友谅处行离间计，使其亲信陈说赵普胜有自立之心。赵普胜自己当然不知道这些情况，每次接待陈友谅来使，皆洋洋自得大夸自己的功劳，很有“舍吾其谁”的架式。陈友谅正疑他，听使人如此说，终定杀心。于是，他以会师为名，从江州领大军忽至安庆。赵普胜没有任何心理准备，派人驾船，亲自带了烧羊美酒去迎接老陈。两舟交会，陈友谅一脸笑容现于船头，赵普胜连忙跨身上前见礼。老赵刚一低头，精光一闪，脑袋就掉在自己双脚之间，刹那间，他还挺诧异：这一揖做过头了不成？杀了如此勇将，诚为陈友谅一大败着。他兼并赵部后，即刻挑选精兵奔袭池州，被朱元璋手下徐达杀得大败而去。
徐寿辉“皇帝”听说臣子陈友谅在外边干得不错，又攻占了龙兴（南昌），觉得这地名不错，表示自己要“迁都”龙兴。陈友谅当然不想身边多出一个“皇帝”来，表示不可。徐皇帝也是死催，大草包带着几万人就从汉阳出发，直奔江州而来。江州乃陈友谅大本营，见徐皇帝自来寻死，老陈也不敢怠慢，伏兵郭外，把徐寿辉及其“禁卫军”迎入城中，即刻关闭大门，把数千人杀个精光，软禁了徐寿辉。陈友谅自称汉王，置王府官爵。
1360年夏，陈友谅挟持徐寿辉，率水军直犯太平。朱元璋手下猛将花云守太平，人数只有数千，顽强抵抗。三天后，陈友谅乘涨水之际，巨舰直泊于太平城西南角，大船船尾高与城平，士卒蜂拥而登，太平城被攻陷。猛将花云被擒，不屈痛骂：“贼奴！汝辈现缚我，吾主必为我报仇，斩汝等万段！”他又奋力跃起挣开绳索，夺刀杀五六人。陈友谅大怒，派人把花云绑在大船桅杆上，命兵士万箭齐射，把花云射成个刺猬。
攻得太平城，陈友谅更觉“徐皇帝”再无用处，派壮士用铁锤击碎其头，胡乱抛尸完事。“天完”政权，这下真的彻底完了。然后，陈友谅在采石矶一带的五通庙举行登基仪式，自称皇帝，国号“汉”，改元大义。这位陈皇帝称帝太心急，“群臣”立于江边，草率行礼。突遇大雨，殊列仪节，狼狈不堪。最早拥立徐寿辉当“皇帝”的邹普胜，如今反成为陈友谅的“太师”。陈友谅以张必先为“丞相”，以张定边为“太尉”。然后，他率军还江州。到了老窝后，他马上遣使送信给张士诚，约定共灭朱元璋。张士诚只想自固，没有应承。
在江州修整了数日，陈友谅引大军东下，直扑建康。金陵城中，人心大骇，朱元璋手下人不少心意摇动，有欲降的，有欲逃的，有欲据钟山死守的，人心惶惶。朱元璋问计于刘基。刘基心沉气稳，说：“天道后举者胜。我军以逸待劳，何患不克！明公您宜开府库，固士心，倾至诚，伏兵伺陈击敌。取威制胜，以成王业，在此一举。”朱元璋遂意决。当是时也，朱元璋文臣武将中多有出迎自保之心，估计连朱元璋本人也多夜睡不着觉，细想过是否当个“汉臣”。正是刘基一席话，终使朱元璋心稳神固。刘基于1360年春与宋濂、章溢、叶琛三人一起往建康投附朱元璋，此人精通天文、兵法、性理诸书，通才人物，很是有真本事。更引人注意的是，他乃元朝进士出身（元朝汉人中举者，百年间仅两千人左右，极其稀罕）。